198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 198 080 44 a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (1,5 óra). Utána az elegyet 50 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrlctről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegy ét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva üvegszerű terméket kapunk, ezt feloldjuk vízben és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 2,6 g, op.: 48-55 °C. [oJq0 = + 69,5° (c = 1, víz). összegképlet: C12HiöN206 • 0,5 H20, molekulasúly: 293,28. 38. példa 2-0-(5-Metil-umcil-l-il-metil)-izomannid 11,3 g 2,4-bisz-(tnmetil-szilil)-5-mctil-iiracil (amelyet 5-metil-urácilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő), és 13,3 g, a 29. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-meíil-izomannid 50 ml klorofonnmal készült elegyét addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (17 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk metanolban, és az oldószert újra ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyers 2-0-benzoil-5-0-(5-metil-uracil-l-il-metil)-izomannidct feloldjuk 50 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 8 ml 30%-os nátriummetilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük, míg az átászteresítés a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik. Utána az elegyet 80 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite ÍR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszüljük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű nyerstennéket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :2 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etil-acetátbó! átkristályosítva tiszta formában kapjuk a cím szerinti vegyüietet. Hozam:4,5 g, op.: 141—142,5 °C. [a]ß-+92° (c=l,víz). Összegképlet: Ci2H]6N2Ó6, molekulasúly: 284,27. 39. példa 2-0-(5-Metil-uracil-lil-metil)-izcldid 8,5 g 2,4-bisz-(trimetii-szili!)-5-nietil-uracilt (amelyet 5-meíil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 9,1 g, a 32. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-metil-izoididet feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (15 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml diklórmetánban, és az oldatot a gázfejlődés megszűnéséig 20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiüáljuk, a maradékot feloldjuk metanolban, és a metanolt ismét ledesztilláljuk. Az így kapott nyers 2-0-benzoil-5-0-(5-metil-uracill-il-metil)-izoididet feloldjuk 100 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 6 ml 30%-os nátriummetilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük, míg az átászteresítés a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (félóra). Utána az elegyet 60 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite 1R-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben Icdes/tilláljuk. A maradékot eíil-acctátból átkristályosítjuk. Hozam: 5,3 g,op.: 163- 165 °C. [ajp = +16° (c = 1, víz). Összegképlet: Ci2H16N2Ó6, molekulasúly: 284,27. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben halogénatommaí vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, bcnzilcsoport vagy foszfátcsoport, és B jelentése lúdroxi-piridinon-il-csoport, vagy a) valamely uracil-származékból leszármaztatható (II) általános képleíű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos aikilcsoport, vagy halogén-(2—4 szénatomos)-alkeniicsoport, b) valamely citozin-származékból leszármaztatható, (Ili) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a fenti, c) valamely izocitozin-származékból leszármaztatható (IV) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a fenti, d) az 5-azacitozinból leszármaztatható (V) képletű csoport, e) valamely triazol-származékból leszármaztatható (VI) általános képletű csoport, ahol R2 a 3-as vagy 5-ös helyzethez kapcsolódhat, és jelentése hidrogénatom, karboxamidcsoport vagy COOR3 általános képletű alkoxi-karbonil-esoport, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos aikilcsoport, vagy f) valamely imidazol-szánnazékból leszármaztatható (VII) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, aminocsoport vagy karboxamidocsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 23
