198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 198 080 4 alkalmas ilyen vegyületcknek szervetlen és szerves savakkal, előnyösen gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett sói, ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy foszfdtcsoport, és B jelentése az uralcilból leszármaztatható (II) általános képletű csoport, a citozinból leszármaztatható (III) általános képletű csoport, vagy az izocitozinból leszármaztatható (IV) általános képletű csoport, ahol e csoportokban R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, pentilcsoport, hexilcsoport, hidroxi-metil-csoport, hidroxietil-csoport, bróm-vinil-csoport, vagy jód-vinil-csoport, továbbá az 5-azacitozinból leszármaztatható (V) képletű csoport, (VI) általános képletű triazolilcsoport, ahol R2 jelentése karboxamidocsoport, metoxi-karbonilcsoport vagy etoxi-karbonil-csoport, vagy (VII) általános képletű imidazoiilcsoport, ahol R4 és Rs közül az egyiknek a jelentése aminocsoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése karboxamidocsoport. Az izohexidek két cisz-térállású, közel síkbeli tetrahidro-furán gyűrűből állnak, a gyűrűk körülbelül 120°-os szöget zárnak be egymással. Mindkét tetrahidro-furángyűrűn van egy hidroxilcsoport. E hidroxilcsoport a gyűrűrendszerhez képest felvett helyzetétől függően endo- vagy exo-helyzetben lehet. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületcknek négy izomer formája lehet, ezek különösen a következők: az (la) általános képletű, ahol R és B jelentése a fenti, izomannid-nukleozidok, ahol a gyűrűrendszerhez a 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó kát helyettesítő endo-helyzetben van, az (Ib) általános képletű, ahol R és B jelentése a fenti, izoidid-nukleozidok, ahol a gyűrűrendszerhez a 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó két helyettesítő exo-helyzetben van, valamint az (Ic) és (Id) általános képletű, ahol R és B jelentése a fenti, izoszorbid-nukleozidok, ahol a gyűrűrendszerhez a 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó két helyettesítő közül az egyik endo-helyzetben, míg a másik exo-helyzetben van. Megegyezés szerint, az izoszorbid-származékok azon szénatomját, amelyhez az exo-helyzetű helyettesítő kapcsolódik, 2-es helyzetnek tekintjük, és az endo-helyzetű helyettesítőhöz kapcsolódó szénatomot 5-ös helyzetként említjük. Ezzel szemben, a 2-es és 5-ös helyzeteket az izomannid- és izoidid-származékok esetében nem lehet megkülönböztetni. Az izohexid-származékok sztereokémiáját röviden összefoglalja J. A. Mills: Advances ín Carbohydrate Chemistry, 10, 1—53 (1965), és L. Hough és A. C. Richardson: Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds (A szénvegyületek kémiája), 2. kiadás, 1. kötet, F. Elsevier, 1967, 51-55. oldal. A jelen találmány szerinti vegyületek alapvázát képező gyűrűrendszerre a jelen leírásban használt „izohexid” néven kívül alkalmazzák még a következő neveket: 1,4:3,6-dianhidro-hexit-származékok, illetve 1,4 + + 3,6-dianhidro-hextil-származékok. A szisztematikus nevezéktan szerint e vegyületeket áthidalt gyűrűrendszereknek tekintjük, elnevezésük: 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]oktán-4,8-diolok, továbbá tekinthetjük e vegyületeket kondenzáltgyűrűs rendszereknek, elnevezésük: hcxahidro-furo[3,2-b]furán-3,6-diolok. így a jelen találmány szerinti vegyületeket elnevezhetjük valamely fenti névvel is. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A jelen leírásban ismertetett izohexid-nukleozidokat elvileg az ilyen vegyületek előállítására alkalmas bármely eljárással előállíthatjuk. Az egyik ilyen lehetőséget az A-reakcióváz!attal szemléltetjük. E rcakcióvázlat szerint az eljárás első lépéseként valamely (VIII) általános képletű, ahol R6 jelentése valamely, a nukleozidok kémiájában szokásosan alkalmazott védőcsoport, és különösen egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomot tartalmazó, alifás acilcsoport, és előnyösen 2-3 szénatomot tartalmazó acilcsoport, különösen acetilcsoport, vagy jelentése aromás acilcsoport, előnyösen valamely helyettesítetlen vagy helyettesített benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatomokkal, rövidszénláncű alkilcsoportokkal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített lehet, ilyen csoportok különösen a benzoilcsoport, toluilcsoport, klór-benzoil-csoport és a nitro-benzilcsoport, vagy jelentése benzilcsoport, egyszeresen helyettesített izohexid-származékot átalakítunk egy (IX) általános képletű, ahol R6 jelentése a fenti, és A jelentése valamely lehasndő csoport vagy lehasadó atom, és jelentése haiogénatom, különösen klór-, brónv vagy jódatom, vagy pedig egy aciloxicsoport, ahol az ezen aciloxicsoport részét képező acilcsoport rövidszénláncű, egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport, és előnyösen acetilcsoport, vegyületté. Az ilyen reakciókat önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Abban az esetben, ha A jelentése halogénatom, akkor az ilyen vegyületek előállítása céljából valamely (VIII) általános képletű vegyületet halogén-metilezünk, e reakciót általában formaldehid, és egy halogén-hidrogénsav segítségével végezzük el. E célra a formaldehidet használhatjuk vizes oldata, vagy szilárd polimer formájában. A halogén-hidrogénsavat használhatjuk vízmentes formában, vagy vizes oldata formájában. A reakcióhoz — a kiválasztott módszertől függően — egy alkalmas oldószert használunk, például vizet, diklór-metánt, diklór-etánt, triklór-etánt, kloroformot, dietil-étert, diizopropilétert, tetrahidro-furánt, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt vagy ezen oldószerek keverékeit. A reakciót —50 °C és +50 °C közötti, előnyösen —10 °C, és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, a reakció 0,1—24 óra alatt játszódik le. Bizonyos halogén-metil-s/.ármazékokat természetesen átalakíthatunk más halogén-metil-származékokká. így például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
