198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 198 080 28 2-0-( 3 -Metoxi-karbonit-1,2,4-triazol-l -il-metil)izoszorbid 1 8 g 2-0-(3-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-í-il-metil)- 5-0-(4-toiuiI)-ízoszorbid 11C ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 6 ml 30%-os nátrium-metilátoidatot, és az clcgyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (1 óra). Ezután az elegyet 60 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR--120 ioncserélő gyantával keverve semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, a szűrletrő) az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot metanol és dietiléter elegyébű! álkristályosítjuk. Hozam 2,6 g, op.: 109—110 °C. [a]p = +40,5° (c — 1, víz). Összegképlet: CiiHisN3Ofi, molekulasúly: 285,26. 19 pclda 2-0-{ 5 -Metoxi-karbonil-1,2,4-triazol-l -il-metiljizoszorbid 8 g, a 18. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-(5-metoxi-karboni]-l,2,4-triazol-l-il-metil)- 5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 110 ml metanolban, és az oldatot 3 ml 30%-os nátrium-metilát-oldattal addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés be nem fejeződik. Utána az elegyet 30 mi hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberliier IR 120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, a szűrietbö! az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat 100 ml dietil-éterrel keverjük. Ennek során a termék kikristályosodik, a kapott nyersterméket metanol és dietil-éter eíegyébőí átkrístályosítjuk. Hozam:3 g, op.: 106 °C. [a!o° = +37,6° (c - 1, víz). összegképlet: ChHjsNbOs, molekulasúly: 285,26. 20. példa 2-0-{ 3-Karhamoii-l,2,4-triazo!-l -il-metilj-izoszorbid A) módszer 8 g, a 18. péida a) lépésében leírt módon előállított (3-metoxi-karbonil-1,2,4- tri?zoi-l-iI- metil)-5-0- (4-toluiI)-izoszorbidot 60 ml metanolban szuszpendálunk, és hűtés közben, 20—25 °C hőmérsékleten belevezetünk 7,5 g gázalakú ammóniát, ennek során az oldatlan részek feloldódnak. Körülbelül 22 óra múlva az elegy bői csapadék kezd kiválni. 27-30 óra múlva a csapadékot kiszűrjük, metanollal és dietil-éterrel mossuk. A nyersterméket 90%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 3,7 g, op.. 173 °C, laJ|)0 = +38° (c=l,víz). Összegképlet: r,űH14N405, molekulasúly; 270,25. b) lépés a) lépés 2-0-A cetoxi-metil-5-0-( 4-toluil}-izoszorbid 39 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 400 ml N,N-dimetil-formamidban. és az oldathoz hozzáadunk 19 g vízmentes nátrium-acctátot. A re akció elegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml diklór-metánban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet kétszer 500 ml vízzel kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk. A maradékként kapott viszkózus olaj állás közben kikristályosodik. Ezt a terméket nyers formájában reagáltatjuk tovább. Hozam: 36,7 g. Analitikailag tiszta terméket kaphatunk, ha a nyersterméket metanol és víz 2 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 61-64 °C. [ajp = + 37° (c = 2,diklór-metán). Összegképlet: C17H20O7, molekulasúly: 336,35. b) lépés 2-0-{ 3-Metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbid 33,3 g 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot 140 °C hőmérsékletre melegítünk, majd a kapott olvadékhoz keverés közben hozzáadunk 12,5 g 1,2,4-triazol-3-karbonsav-inetil-észtcrt, majd 0,27 g bisz-(4- nitro-fenil)-foszfátot. Az elegyet csökkentett nyomás alá helyezzük, és a keletkező ecetsavat ledesztilláljuk. 1 óra múlva az elegyet lehűtjük, és az üvegszerű maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 8,5 g. A tennék fizikai adatai azonosak a 18. példa a) lépésében leírt módon előállított termékével. c) lépés 2-0-{3-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoszorbid 6,8 g 2-0-(3-meíoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-íl-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot az A) módszerben leírt módon metanolos ammóniával reagáltatunk. Hozam: 2,0 g. A kapott termék fizikai adatai azonosak az A) módszerben leírt módon előállított termékével. 21. példa 2-0-(5-Karbamoil-l. 2,4-trinzol-l-il-metil)-izo$zorbid 10 g, a 18. példa a) lépésében leirt módon előállított 2-0-(5-metoxi-karbonil-i ,2,4-triazol-l-il-meti!)- 5-0-(4-toluil)-izoszorbid 75 ml metanollal készült oldatába 20—25 °C hőmérsékleten belevezetünk 9,5 g gázaiakú ammóniát. Utána az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályos Bj módszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
