198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 198 080 30 terméket kiszűrjük, és 90%-os, vizes metanolból átkrisíályosítjuk. Hozam: 4,4 g, op.: 158-159 °C. [a]o° = +410 (c = 1, víz). összegképlet: C10H14N4O5, molekulasúly: 270,25. 22. példa 2-0-{5-Azacitozin-I-il-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-(5-Azacitozin-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid 25,6 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szi!iJ)-5-azacitozint (amelyet 11,2 g 5-azacitozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 100 ml 1,2-diklór-ctánban, és az oldathoz hozzáadunk 33 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4- toluilj-izoszorbidot, és utána 8 ml ón-tetrakloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (3—4 óra). Utána az elegyhez lassan hozzácsepegtetünk 300 ml telített nátriumliidrogén-karbonát-oidatot. A gázfejlődés befejeződése után a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziuu-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 3 :1 arányú elegyét használjuk. Hozam: 6,4 g, op.: 212—213 °C [a]D =+65° (c = 1, diklór-metán). Összegképlet: Ci8H2oN406) molekulasúly: 388,39. b) lépés 2-0-(5-Azacitozin-l-il-mctilj-izo$zorbid 6,4 g 2-0-(5-azacitozin-l-i]-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot 100 ml metanolban szuszpendálunk, hozzácsepegtetünk 6 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Azoldatlan részek körülbelül 20 perc alatt beoldódnak, majd további 5 perc múlva szilárd anyag kezd kiválni az oldatból. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen lejátszódott. Ezután az elegyet 2,3 ml ecetsav hozzáadásával semlegesítjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált anyagot kiszűrjük, metahollal mossuk, és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Hozam: 2,8 g, op.: 195 °C. [a]TM = +41,8° (c = 2, víz). összegképlet: CtoH14N405, molekulasúly: 270,25. 23. példa 2-0-(5-Amino-4-karbamoil-imidazol-l-i+metil)izoszorbid a) lépés 2-0-f5-A mino-4-karbamoil-imidazol-l -il-metH')- 5-0-( 4-toluil)-izo:;zorbid 12,6 g 5-amino-imidazol-4-karboxamidot feloldunk 750 ml acetonitrilben, és az oldathoz hozzáadunk 44 ml trietil-amint, majd 62 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0- (4-toluil)-izoszorbidot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (körülbelül 3 óra). A kivált trietil-ammónium-kloridot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 400 ml diklór-metánban, és az oldatot 400 ml vízzel kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 20%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 5,7 g cím szerinti vegyül etet kapunk, op.: 142—143 °C. [a|p = +34,5° (c = 1, diklór-metán). összegképlet: CjolUjI^Or,, molekulasúly: 402,42. b) lépés 2-0-(5-Amino-4-karbamoil-imidazol-l-il-metiljizoszorbid 7,4 g 2-0-(5-amino-4-karbamoil-imidazo)-l-il-metil)- 5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 200 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 6 ml 30%-os nátriurnmetilát-oldatot. Az elegyet addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció le nem játszódott (2 óra). Utána az elegyet 60 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Ambcrliter IR—120 Ioncserélő gyantával keverve semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanoiból átkristályosítjuk. Hozam: 2,1 g, op.: 130-132 °C. [»jp = +36,5° (c = 1, víz). összegképlet: CnHieN^Os, molekulasúly: 284,28. 24. példa 5-0-(5-Jód-uracil-l -il-metil)-izoszorbid A ) módszer a) lépés 2-0-f 4-Toluil)-izoszorbid 188 g 5-0-acetil-izoszorbidot [Carbohydr. Rés., 2, 122 (1966)] feloldunk 500 ml diklór-metán és 160 ml piridin elegyében. Az oldathoz körülbelül félóra alatt, jeges hűtés közben, 20 °C belső hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 170 g 4-toIuil-kioridot, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (1—2 óra). Utána az elegyet 2 1 jeges vízre öntjük, a vizes elegyet félórán át keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk. Ezt a szerves részt először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána lehűtött, híg kénsavval, ezután ismét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül vízzel mos-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
