198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 198 080 26 elő) és 16 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-nietil-5-0-(4-toluii)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (2 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta! keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, az oldószert a lehető legteljesebb mértékben ledesztílláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 5,2 g, op.: 223-225 °C (bomlik). [aj^ = +53,5° (c = 2, dimctil-formamid) összegképlet: C19H2iN306, molekulasúly. 387,40. b) lépés 2-0-(Izocitozin-1 -il-metil)-izoszorbid 5,2 g 2-0-(izocitozin-l-il-meti!)-5-0-(4-toiuil)-izoszorbid és 4 ml 30%-os nátrium-metilát-oldat 70 ml metanollal készült elegyét addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a toluilcsoport teljesen le nem hasad (1 óra). Utána az elegyet 40 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot etanolbó! átkristályosítjuk. Hozam: 2,3 g, op.: 192— 193 °C (bomlik). [a]2D° = +45,5° (c = 1, víz). összegképlet: CnHisN305, molekulasúly: 269,26. 17. példa 2-0{5-Metil-izocitozin-l-il-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-( 5-Metil-izocitozin-l -il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid A 27 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-rnetil-izocitozint (amelyet 12,5 g 5-metil-izocito/,inból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és hozzáadunk 33 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klórmetil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidoi. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (15 óra), majd az. oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 18,3 g, op.: 165-166 °C. [a]o = +56,5° (c = 2, dimetil-formamid). összegképlet: C20H23N3O6, molekulasúly: 401,43. 2-0-(5-Me[il-izGcitozin-l-iJ-metil)-izoszorbid 18,3 g 2- 0-(5- me til- izocitozin-1 -il- me til)-5-0(4- toluil)-izoszorbidot 200 rn! metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilátoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Körülbelül 1 óra alatt az oldatlan részek beoldódnak, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. Ezután az elegyhez hozzáadunk 150 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Ambcrlitcr ÍR 120 ioncserélő gyantát, és az elegyet semleges reakcióig keverjük. Utána az ioncserélő gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A viaszszerű maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 6,2 g, op.: 197-19S °C. lajy = +42,5° (c = 1, víz). összegképlet: Ci2Hi7N3Os, molekulasúly: 283,29. b) lépés 18. példa 2-0-(3-Metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-l -il-metü)izoszorbid a) lépés 2-043-Metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-l-il-metil)-5-044-tohiil)-izoszorbid és 2-045-metoxi-karbonil-1,2,4-triazol-l-il-metil)-5-044-toluilj-izoszorbid 20 g nyers, trimctil-szililez.ctt l,2,4-triazol-3-karbonsav-metil-észíer-származékoí (amelyet 12,7 g l,2,4-triazol-3-karbonsav-metil-észterből kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírt módon eljárva állítunk elő) és 33 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-kiőr-mctil-5-0-(4-to!uil)-izoszorbidot feloldunk 100 mi vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció le nem játszódik (20 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az üvegszerű maradékot feloldjuk 200 mi diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 100 ml nátrium-hídrogén-karbonátoldattal keverjük. Ezután a dikíúr-metános részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluénsként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk, ily módon a két izomert is elválasztjuk. A megfelelő frakciók bepárlása útján 2-0(3-me toxikarbonil-1,2,4 triazol-l-il-meiil)-5-0-(4 toluilj-izoszorbidot kapunk. Hozam: 9,9 g, op.: 138—139 °C. [a]p=-f530 (c — 2, diklór-meián). Ezenkívül 7,8 g 2-0-(5-metoxi-karbonii-l ,2,4-triazoi-l-il-metil)-5-0-(4-to!uil)-izoszorbidot is elkülönítünk,op.: 1102C. [a]p = +48° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CndUiNjCU, molekulasúly: 403,40. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
