198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 198 080 22 2-0-[E-5-( 2-Bróm-vinilj-uracil-l -il-metií\-izoszorbid 14,0 g 2-0-lE-5-(2-bróm-vinil)-uraeil-l-il-metil]-5-0- (4-t.oluil)-izoszorbidot feloldunk 200 ni! metanolban, hozzáadunk 9 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet mindaddig keverjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a védőcsoport teljesen lehasadt (1 óra). Utána az elegyet a szokásos módon 90 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A részben kristályos maradékot dietil-éterrel addig keverjük, míg a2 oldatlan részek teljes mennyisége porszerű anyaggá nem alakul, majd ezt a pors/.crű anyagot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,6 g, op.: 141 — 141,5 °C. [a]p° = +34,5° (c = 0,33, víz). összegképlet: CiaHjjBrNsOß, molekulasúly: 375,19. b) lépés 12. példa 2-0-( Citozin-1 -il-metilj-izoszorbid a) lépés 2-0-(Citozin-1 -il-metilj-5 0 (4-toluil)-izoszcrbid 12,8 g nyers 2,4-bisz-(trimetií-szi!il)-citozint (amelyet 5,6 g citozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és hozzáadunk 16 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot. Mihelyt a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen lejátszódik (3 óra), az oldószert csökkentett nyomáson icdcsztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot 1 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot vízzel keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük, és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket 80%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk, hozam: 8,5 g, op.: 214- 215 °C (bomlik). [ajp = 4-68,5° (c = 2, dimetil-formamid). Összegképlet: Ci9H21N306, molekulasúly: 387,40. b) lépés 2-0i Citozin-1 -il-metil)-izoszorbid 15,5 g 2-0-(citozin-l-il-nietil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbid 220 ml metanollal készült szuszpenziójáboz hozzáadunk 12 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot. Az oldatlan részek először feloldódnak, majd hamarosan az oldatból csapadék válik ki. Félóra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. Az clcgyct 4 ml ecetsavval semlegesítjük, majd 1 órán át 0—5 °C hőmérsékleten tartjuk, és a kivált anyagot kiszűrjük, majd etanolial, és végül dietil-éterrel mossuk. A kapott nyersterméket 80%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 8 g, op.: 255—256 °C (bomlik). [a]y = 4-47,5° (c = 1, víz). összegképlet: CijIIisN305 molekulasúly: 269,26. 13. példa 2■ 0 -(5-Flnor-citozin-! -il-inclilj-izoszorbid a) lépés 2-G-( j-Fluor-citozin-l -il-rneti! j-5-0-(4-iohd! )izoszorbid 13,7 g nyers 2,4-bisz-(tnmetil-szilil)-5-flucr-citozint (amelyet 6,5 g 5-fiuor-citozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-k!ór-metil-5-0-(4-toluii)izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroform ban. Rövid idő múlva az oldatból csapadék kezd kiválni. A reakció teljes lejátszódása után (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgáját szerint 20 óra múlva) az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 12,4 g, op.: 237,5-238 °C. [ct]p = 4-56° (c — 2, dimetil-formamid). Összegképlet: CiyH2oFN306. molekulasúly: 405,39. b) lépés 2-0-( 5-Fluor-citozin-l -iJ-rnetil)-izoszorbid 12,5 g 2-0-(5-f!uor-citozin-l-ii-metil)-5-0-(4-toíui!)izoszorbid, 9 ml 30%-os nátrium-metiiát-oldat és 165 ml metanol elegyét mindaddig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (45 perc). Utána az elegyet 3 ml ecetsavval semlegesítjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és 80%-os metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,7 g,op.: 250-251 °C (bomlik). Ig]q° = 4-39,5° (c = 1, víz). összegképlet: CíiHi4FN305, molekulasúly: 287,26. A sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a terméket metanolos sósav-oldatban feloldjuk, és a sót dietiléterrel kicsapjuk, op.: 189 °C (bomlik). [a]p = 4-32° (c = 1, víz). összegképlet: C11H14FN3O5 • HC1, molekulasúly: 323,72, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 12
