198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 C80 £ A jelen találmány tárgya eljárás új izohexid-nukleozidok és az ezeket tartalmazó, különösen citosztatikus (a sejtek kóros burjánzását gátló) és vírusellenes hatású gyógyászati készítmények eló'állítására. Az izohexidek néven ismert vegyületcsalád már körülbelül 100 éve ismert. A vegyületcsalád első képviselőjét, az izomannidot A. Fauconnier írta le [Bull. Soc. Chim. France, 41, 119 (1884)]. E vegyületnek vízhajtó hatást tulajdonítanak, éppúgy, mint az ízoszorbidnak, ez utóbbi vegyülct később vált ismertté, lásd például: Proc. Soc. exp. Bioi. Med., 119, 39 (1965), és a 2 143 324 számú amerikai szabadalmi leírás. Azóta felismerték, hogy számos ilyen vegyületnek fannakológiai hatása van. Ezek közül az izoszorbid-2,5-dinitrát már sok éve forgalomban van, és újabb időkben bevezették az izoszorbid- 5-mononitrátot, e két vegyülct a szív koszorúereinek kezelésére használható. , Ugyancsak ismeretesek az Ízoszorbidnak az angina pectoris kezelésére használható mononitrát-észterei, e vegyületeket a 2 221 080 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat ismerteti. Az 1 027 89! számú brit szabadalmi leírás értágítő hatású izohexidnikotinsav-észtereket ismertet, lzomrelaxáns (izonielernyesztő) hatású izohexid-étereket említ többek között a 4 169 152 számú amerikai szabadalmi leírás. A szív- és érrendszerre ható 0-helyettesített izohexidmononitrátok képezik a 3 028 289 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat tárgyát. A 3 248 584 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat az izohexideknek a szív- és érrendszerre ható acil-származékait ismerteti. Végül a 3 421 072 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat olyan izohexid-származékokat ismertet, amelyek hatnak a szív- és érrendszerre, és ezenkívül görcsoldó és köhögésgátló hatásuk is van. Ezen izohexid-származékokhoz hasonlóan ismeretesek továbbá különféle, olyan, farmakológiai hatással rendelkező dezoxi-származékok, álról a 2-es vagy 5-ös helyzetben levő oxigénatom helyén egy adott esetben helyettesített aminocsoport szerepel. Habár ezek már nem valódi izohexidek, a teljesség kedvéért itt megemlítjük őket, lásd: J. Indian Chenr., 16B, 153 (1978), továbbá a 3 028 272, 3 028 273, 3 028 288 és 3 028 340 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratokat. Végül, előállítottak olyan vegyületeket is, amelyekben már nem szerepelnek szabad vagy helyettesített hidroxilcsoportok, lásd: Carbohydr. Rés., 85, 259 (1980), továbbá a 3 109 532 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratot, ahol az altató hatású 2,5-diazido-2,5-didezoxi-származékokat írják le. A jelen találmány szerinti izohexid-származékok szerkezete eltér valamennyi, korábban leírt vegyület szerkezetétől, mégpedig annyiban, hogy ezek az első olyan származékok, amelyek jellemző szerkezeti elemként egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal alkotott nukleozid-kötést tartalmaznak. E vegyületek újak. Továbbá nem lehetett előre meghatározni, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek — szerkezeti újdonságukon túlmenően — új és hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek-e majd. Szükségtelen megemlíteni, hogy a korábban leírt izohexid-származékok közül egyiknek sincs olyan hatás-spektruma, amely összehasonlítható volna a jelen leírásban ismertetett vegyületekével. így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol a gyűrűrendszer és a helyettesítők közötti kötés lehet endociklusos vagy exociklusos helyzetben, továbbá, ahol R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomot tartalmazó, és előnyösen 2-3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporl, és különösen acetilcsoport, vagy előnyösen helyettesítetlen vagy helyettesített benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilesoporttal helyettesített lehet, és különösen benzoilcsoport, toluilcsoport vagy klór-benzoil-csoport, továbbá benzilcsoport vagy foszfátcsoport, és B jelentése hidroxi píridinon-il, vagy az alábbi csoportok egyike: a) a (II) általános képlelfí, ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1—o szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-(l— 6 szénatomos)alkil-csoport vagy halogén-(2—4 szénatomos)alkenil-csoport, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített alkenilesoport, az uracilbóí leszámláz tatható csoport, b) a (III) általános képletű, ahol R1 jelentése a fenti, a citozinból leszármaztatható csoport; c) a (IV) általános képletű, ahol R1 jelentése a fenti, az izocitozinból leszármaztatható csoport; d) az (V) képletű, az 5-azacitozinból lcszármaztatbató csoport; e) a (VI) általános képletű, ahol az R2 csoport a gyűrű 3-as vagy 5-ös helyzetéhez kapcsolódik, és jelentése hidrogénatom, COOR3 általános képletű alkoxi-karbonilcsoport, ahol R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, továbbá CO—NH2 képletű karboxamidcsoport, triazolilcsoport; vagy f) (VII) általános képletű, ahol R4 és R5 jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, aminocsoport vagy karboxamidoesoport, imidazolilcsoport, izohexid-nukleozidok, és adott esetben ezeknek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói, és előnyösen gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett sóik előállítására. Előnyösek a találmány szerinti azon (1) általános képletű izohexid-nukleozidok, valamint a sóképzésre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
