198078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difoszfonsav származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 078 2 A találmány tárgya eljárás új difoszfonsavszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 32 03 307, illetve 32 03 308 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságraliozatali iratok kifejezetten gyulladásgátló hatással rendelkező ariletán-difoszfonátokat írnak le, így például a tieniletán-difoszfonátot, illetve egy pirazol-etán-difoszfonátot. A 18 13 659 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás olyan dífoszfonsavszármazékokat ír le, amelyek közül az l-hidroxi-etán-l,l-difoszfonsavnak, mint a Morbus Paget kezelésére szolgáló szernek van jelentősége. A 186 405 sz. európai nyilvánosságraliozatali irat többek között piridil-alkildifoszfonátokat, és a 34 28 524 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságraliozatali irat olyan heteroaromás alkil-difoszfonátokat ír le, melyekben az alkilénlánc legalább 2 szénatomos. Azt találtuk, hogy az ezen vegyületek olyan analóg származékainak, amelyekben a difoszfonátcsoport és a heterociklusos esoport között csak 1 szénatom foglal helyet, és a heterociklus jelentése nem pirazol, szintén ilyen hatásuk van, és ezenkívül, mint jó kalciumkomplexképzfík, kalcium anyagcsere-zavarok tágabbkörű kezelésére alkalmasak. Különösen ott használhatók fel jól, ahol a csontképződésben és csontlebomlásban zavarok vannak, vagyis alkalmasak a csontvázrendszer megbetegedéseinek, mint például a csontritkulásnak, a Morbus Bechterew-nek, és más betegségeknek a kezelésére. E tulajdonságok alapján felhasználják őket a csontmetasztázisok, az urolithiázis gyógyítására és a heterotróp elcsontosodások gátlására is. A kalcium anyagcserére gyakorolt befolyásuk miatt alapot képeznek továbbá a reumatoid arthritis, az oszteoarthritis és a degeneratív arthrosis kezelésére is. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás (I) általános képletű új alkildifoszfonsav-származékok — a képletben Hét jelentése 2 vagy 3 heteroatomot, éspedig 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 kénatomot vagy 2 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmazó, részben hidrogénezett és adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve arninocsoporttal helyettesített, illetve ciklohexán-gyíírűvcl ancllált öttagú heteroaromás gyűrű, azzal a megkötéssel, hogy Hét pirazolgyú'rú't nem jelenthet, Y jelentése hidrogénatom, X jelentése hidrogénatom, illetve hidroxilcsoport, és R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — valamint farmakológiailag elviselhető sóik előállítására. Az öttagú, heteroaromás gyűrű 2-3 heteroatomja legalább egyikének jelentése nitrogénatom. Előnyösek az Imidazol-, imidazolin-, tiazol-, tiazolin-, és tiadiazol-csoporlok. Az alkilcsoport jelentése mint 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy izobutilesoport. Az öttagú heteroaromás gyűrű két szomszédos alkilszubsztituense egymással is gyűrűt, előnyösen iiattagú gyűrűt képezhet. Az olyan vegyületek, amelyekben két alkilcsoport egymással gyűrűt képez, sztereoizomer elegy vagy tiszta cisz-, illetve transz izomer alakjában fordulhatnak elő. Az aszimmetriás szénatomok R-, S- vagy RS~ konfiguráeiójúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert módon történik. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben X jelentése hidroxilcsoport, akkoi a vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Hét és Yjelentése a fentiekben megadott - foszforossav vagy foszforsav és valamely foszforhalogcnid elegyével reagáltatunk.majd ezt követően szabad diszfoszfonsavvá szappanosítunk el, vagy b) abban az esetben, ha az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom, akkor valamely (X) általános képletű vegyületet - ahol Hét és Y jelentése a fentiekben megadott, és A jelentése valamely reaktív csoport, mint szulfonátcsoport vagy halogénatom - egy (XI) általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — (XII) általános képletű difoszfonáttá - ahol Hét, X és R1 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk, és adott esetben a képződött tetraésztert (I) általános képletű diészterré vagy savvá szappanosítjuk el. Az a) eljárásváltozat szerinti felhasznált (II) általános képletű karbonsavakat 1—2, előnyösen 1,5 mól foszforossavval vagy foszforsavval és 1-2, előnyösen 1,5 mól foszfortiihalogeniddcl 80 130 °C közötti, előnyösen 100—110 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció hígítószerek, mint halogénezett szénhidrogének, különösen klórbenzol, tetraklóretán, dioxáti jelenlétében is kivitelezhető. Az ezt követő hidrolízis vízzel történő forralással, célszerűen azonban félkoncentrált sósavval vagy brómhidrcgénsavval történik. A b) eljárásváltozatnál a (XI) általános képletű metiién-difoszfonsav-észtereket nátrium- vagy káliumsó alakjában használjuk fel. Az észtert nátriummal, káliummal vagy a megfelelő hidriddel iners oldószerben, mint például benzolban, toluolban, vagy dimclil-formamidban, 0 40 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Az alkálisót izolálás nélkül reagáltatjuk a megfelelő halogeniddel, illetve szulfonáttal. A reakcióhőmérséklet 20—110 °C. A b) eljárásváltozatnál adott esetben nyert tetraalkilészterek diészterekké vagy szabad tetrasavakká szappanosithatók el. A diészterekké történő elszappanosítás általában úgy történik, hogy a tetraalkilésztert valamely alkálifém-halogeniddel, előnyösen nátriumjodiddal alkalmas oldószerben, például acetonban, szobahőmérsékleten kezeljük. Dycnkor a szimmetrikus diészter/dinátriumsó képződik, amely adott esetben savas ioncserélővel a diészter/disavvá alakítható át. A szabad diíószfonsavvd történő elszappunositás általában sósavval vagy brómliidrogénsavval végzett főzéssel történik. Járható út azonban a vala-5 10 15 20 25 30 35 40 í5 50 ■35 30 65 2
