198078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difoszfonsav származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 198 078 4 mely trimetil-szilil-halogeniddel, előnyösen -bromiddal vagy -jodiddal végzett hasítás is. Fordítva, a szabad difbszfonsavak orto-hangyasav-alkil-észtcrekké végzett főzéssel ismét a telraalkilészterekké alakíthatók át. Az (I) általános képletű szabad difoszfonsavak szabad savként vagy mono- vagy diaikil-, illetve ammóniumsók alakjában izolálhatok. Az alkálisók általában jól tisztíthatok víz/metanol vagy víz/aceton oldószereleggyel végzett kicsapással. Az (I) általános képletű vcgyülctck adott esetben ezt követően egymásba alakíthatók át. Farmakológiailag elviselhető sókként mindenekelőtt olyan alkáli- vagy ammóniumsókat használunk, amelyeket szokásos úton, például a vegyületeknek szervetlen vagy szerves bázisokkal, például nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonáttal, nátronlúggal, kálilúggal, vizes ammóniával vagy aminokkal, mint például trimetil- vagy trietilaminnal végzett semlegesítése útján állítunk elő. A találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parentcrálisan adagolhatók. Ezzel kapcsolatosan, valamennyi adagolási forma, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, stb. szóbajöhet. Injekciós oldat-közegként előnyösen víz alkalmazható, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékanyagokat, mint stabilizálószert, oldódást elősegítő anyagot és puffert tartalmaz. Ilyen adalékanyagok, például a tartarát- és eitrátpufferek, az etanol, komplexképzők (mint etiléndiamin-tetraecetsav és annak nem toxikus sói), viszkozitás szabályozó anyagként nagymolekulás polimerek (mint folyékony polietilénoxid). Az injekciós oldatok folyékony hordozóanyagainak sterileknek kell lenniük, és azokat előnyösen ampullákba töltjük le. Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav, nagyobb molekulás zsírsavak, (mint sztearinsav) zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, illetve olajok, szilárd nagymolekulás polimerek (mint polietilénglikolok); az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket tartalmazhatnak. Az adagolás különböző tényezőktől, mint az adagolás módjától, a fajtától (species), életkortól és/vagy egyéni állapottól függhet. A naponta adagolandó dózis kb. I —100 mg/ember egyed, előnyösen 10-200 mg/ember egyed, és az egyszeri alkalommal vagy többszöri alkalomra beosztva vehető be. A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák, de semmiképpen nem korlátozzák azt. A vegyületeket általában magas olvadáspontú (300 °C-nál magasabb dermedéspontú) szilárd anyagok alakjában nyerjük (mono- vagy dinátriumsó), amelyek szerkezetét H-, P- és adott esetben C13 NMR- spektroszkópiával ellenőrizzük. Az anyagok tisztasági fokát C, H, N, P, S, Na elementáranalízissel, valamint vékonyrétegű elcktroforézissel (cellulóz, pH = 0,4 oxalát puffer) határoztuk meg. Az egyes vcgyülctck jellemzésére a pirofoszfáthoz (tetra-nátrium-difoszfátdekahidrát) viszonyított Mrei-énéket (relatív mobilitási értékeket) adjuk meg. A pirofoszfát Mrei értéke = 1. 1. példa 1 -Hidroxi-2-( imidazol-4-il)-etán-l,l-difoszfonsav 3,5 g imidazol-4-il-ccctsav-hidrokloridhoz 40 ml klórbenzolban 3 g foszforossavat adunk, 110 °C-on 10 percig keverjük, lehűtjük, és lassan 9 g foszfortrikloridot csepegtetünk hozzá. 110 °C-on 16 órán át melegítjük, lehűtjük, a klórbenzolt a narancssárga szirupról dekantáljuk, és a maradékhoz 50 ml 6 n sósavat adunk. A szuszpenziót 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűlés ulán szenet adunk hozzá és leszívatjuk. A szűrletet bepároljuk, megszárítjuk és acetonnal 2 órán át kifőzzük. A maradékot (4,3 g) 40 ml vízben oldjuk, 2 n nátronlúggal pH-ját 5-re állítjuk be, 50 ml metanolt adunk hozzá, és a kicsapódott csapadékot leszívaljuk. 1,2 g (az elméleti kitermelés 16,9%-a) >290 °C dermedéspontú anyagot kapunk. A vegyületet 2 mól kristályvizet tartalmazó mononátriumsó alakjában nyerjük (Mrei = 0,37). 2. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el oly módon, hogy foszforossavat és foszfortrikloridot a) 2-metil-tiazol-4-ii-ccetsavvai (dermedéspont: 119— 121 °C) rcagállatva l-hidroxi-2-(2-mctil-tiazol-4-il)etán-l,l-difoszfonsavat nyerünk, amelyet 1 mól kristályvizet tartalmazó dinátriumsó alakjában 57%-os kitermeléssel kapunk meg. Dermedéspont: >300 °C, Mre|:0,55. A 2-metiI-tiazol-4-il-ecetsavat a megfelelő, pbróm-acetecetészter tioacetamiddal végzett reagáltatása útján a J. Chem. Soc. 1946 évf., 91. old. szerint előállított etilészter (forráspont: 13 Hgmm nyomáson 127 °C) elszappanosítása útján nyerjük. b) (3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-benzimidazol-2-il)-ecetsawal (dermedéspont: 168-170 °C) reagáltatva 1- hidroxi-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa!iidro-bcnzimidíizol-2- il)-ctán-l ,1-difoszfonsavat nyerünk, amelyet 2 mól kristályvizet tartalmazó alakjában 12%-os kitermeléssel kapunk meg. Dermedéspont: >300 C, Mref 0,45. A (3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-benzimidazol-2-il)ecetsavat a megfelelő, 1,2-diamino-ciklohexán ciánecetsav-etilészter-iminoészterrel végzett reagáltatása útján előállított etilésztcr (dermedéspont: 141-143 °C) elszappanosítása útján nyerjük. c) (4-lmidazolin-2-il)-ecetsavval (dermedéspont: 108— 110 °C) reagáltatva l-hidroxi-2-(4-imidazolin-2-il)etán-1,1-difoszfonsavat nyerünk, amelyet 1 mól kristályvizet tartalmazó szabad sav alakjában 14%-os kitermeléssel kapunk meg. Dermedéspont: kb. 250 °C (és bomlás), Mrci: 0,45. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
