198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 198 077 18 át hidrogénezzük. Az oldatot másnap celiten átszűrjük és bepároljuk, majd újra feloldjuk vízben és Millipor polikarbonát membránon szűrjük meg. Az oldatot ezután liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 210 mg 1- [(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkafbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfmil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint kapunk fehér, szilárd halmazállapotú anyag formájában, amely 170 °C-on zsugorodik és üvegszerűvé válik. [a]D=—43,4° (c = 1,0; metanol). Vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-metanol = 7:2:1) Rf = = 0,41. 4. példa l-í(S)-2-{[{l-[[(S)-6-Amino-2-(ciklohexánkarbonilamino) -1 -oxo -hexil\-amino]-pcntil]-h idroxi -foszfinil)-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (A izomer) a) l-[(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin 5,5 g (9,8 mmól) az 1. példa e) pontja szerinti eljárással előállított l-[(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil] -amino] -pentil] -hidroxi -foszfinil] -oxi ] -1 -oxo-propil]-L-prolin-benzil-észtert feloldunk 20 ml 1,4-dioxán és 20 ml 1 N lítium-hidroxi-oldat elegyében, és éjszakán át, argongáz atmoszférában kevertetjük. Másnap az elegyet vákuumban bcpároljuk, és a maradékot víz és dietil-éter keverékével összerázzuk. A vizes fázist ezután alaposan kimossuk dietil-éterrel és egyszer etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot mossuk nátrium-klorid-oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepárolva, 3,3 g l-t(S)-2- [[[ 1 -[[(bcnzil-oxi)-karbonil] -amino] -pentil] -hid roxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint kapunk átlátszó olaj formájában. b) l-[(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxi}-karbonil]-amino]-pentíí]-metoxi-foszfmií}-oxí]-loxo-propiÍ]-L-prolinmetil-észter 3,3 g (mmól) az a) pont szerinti eljárással kapott disavat 50 ml etil-acetátban feloldunk és diazo-metánoldattal — amelyet úgy állítunk elő, hogy 90 ml dietil-éterben 7 g l-metiI-3-nitro-l-nitrozo-guanidint 21 ml 40%-os kálium-hidroxid-oldatta! reagáltatunk — észteresítjük. Az oldatot ezután bepároljuk, és a maradékot LPS— 1 szilikagélen, etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 2,23 g l-[(S)-2-[[[l-[[(benzi!-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinmetil-észterét kapjuk. c) l-[(S)-2-[[(l-Amino-pcntil)-metoxi-foszfinil]-oxi]l~oxo-propil]-L-prolin-metil-észter 1,02 g (2,06 mmól) a b) pontban leírtak szerint kapott észtert 25 ml metanolban, argongáz atmoszférában feloldunk, majd légköri nyomáson, 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. Az oldatot ezután celiten átszűrjük és bepároljuk, aminek erecnényeképpen 712 mg l-[(S)-2-[[(l-amino-pentilv netoxifoszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin-metil-é?7£ert kapunk. d) N6-[(Benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklohe • inkarbonil-L-lizin 3,54 g (12,65 mmól) N6-[(bem .-oxi)-karboni!]L-lizint szobahőmérsékleten, argóiig; ■, atmoszférában feloldunk 37 ml acctonitrilben, hc:zíadunk 14 ml bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot és 1,5 órán át kevertetjük.. Ezután az elegyet 0 0'?-ra hűtjük, és 1,7 ml (12,65 mmól) ciklohexánkrbonil-kloridot tetrahidrofuránban oldva adunk hozzá cseppenként, mintegy 15 perc alatt. A reakcióuíegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 4 óra hosszat így kevertetjük, majd víz és ctil-acclát keverékével összcrá/.va a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton íegszárítjuk. Bepárlás után a maradékot hexánból kr .tályosítva és vákuumban megszántva 4,525 g Nf-[(benzil-oxi)karbonil]-N2-ciklo]icxánkarbonil-L-lizii r kapunk. e) l-[(S)-2-[[{l-[{(S)-6-[[(Benzü-uxi)-karboml]-amino]-2-{ciklohexánkarbonil-amino)-l-oxo-hexiÍ)amino]-pentil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-metil-ész tér 281 mg (0,72 mmól)N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2- ciklohcxánkarbonil-L-li/.int argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,25 ml (1,76 mmól) trietil-amint és 0,1 ml pi-valoil-kloridot. Egy óra időtartalmú 0 °C-on történt kevertetés után 335 mg (0,72 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-mctoxi - foszfinil]-oxi]-1-oxo-propil]-L-prolin-metil-észter- 4 ml tetralüdrofurános oldatát adjuk az elegyhez, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap etil-acetát és 5 %-os kálium-hidrogén-szuifát-oldat keverékére öntjük a reakcióelegyet, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk nátrium-hidrogcn-karbonát-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd végül szűrjük és bepároljuk. A maradék tisztítását kromatográfiás módszerrel IPS—1 szilikagélen — 10 %-os hexán-aceton-elegyet használva eluálószerként — végezzük, aminek eredményeképpen 357 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-l-oxo-2-(ciklohexánkarbonil-amino)-hexil]amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L- prolin-metil-észtert kapunk. f) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)~karboniI]-amino]-2-(ciklohexánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-pentií]-hidroxi-foszfmií)-oxi]-l-oxo-propií]- 1,-prolin-metil-észter 357 mg (0,41 mmól) az e) pont szerinti eljárással kapott észtert 6 ml acetonban feloldunk, és az oldaton trimetil-amint buborékoltatunk át mintegy 20 percen keresztül, amíg az telítődik. Az oldatot ezután bombacsőbe töltjük, leforrasztjuk, felmeíegítjük 95 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át. 5 10 15 20 25 30 25 40 45 50 55 G0 65 10
