198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 198 077 20 Az elegyct egy éjszakán át hagyjuk, hogy lehűljön szobahőmérsékletre, majd etil-acetát és 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldat keverékével összerázzuk. Elválasztjuk a szerves fázist, amelyet mosunk nátriumklorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítunk, szűrünk, és végül bepároiva 347 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil - oxi) -karbonil] -amino] -2 -(ciklohexánka rbon il -amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pcntil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]l-oxo-propil]-L-prolin-mclilés/.lcrt kapunk. g) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benziloxi)-karbonil]-amino]-2-( ciklohexánkarbonil -amino )-l -oxo-hexil]amino ]-pentil ]-hidroxi-foszfinil\-oxi\-l-oxo-propil]L-prolin 347 mg (0,41 mmól) az f) pontban leírtak szerint előállított metil-észtert feloldunk szobahőmérsékleten, argongáz atomszférában, 2 ml 1,4-dioxán és 2 ml 1 N lítium-hidroxid-oldat elegyében, majd éjszakán át kevertetjük. Másnap az oldatot etil-acetát és 5%-os kálium-lűdrogén-szulfát-oldat keverékével összerázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és végül bepároijuk, aminek eredményeképpen 272 mg 1- [(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2- (ciklohexánkarbonil-amino)-1 -oxo-hexil] -amino] -pen - til]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint kapunk. h) l-\{S)-2-[[[l -[[(S)-6-Amino-2-(dklohexáiikarbonilamino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi\-l-oxo-propil]-L-prolin (A izomer) 272 mg (0,32 mmól) a g) pont szerinti eljárással kapott L-prolin-származékot szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában feloldunk 7 ml metanolban és az oldatot 2,5 órán át, 50 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot ezután celiten átszűrjük, és a nyersterméket kromatografáljuk. A kromatografáiást HP—20 adszorbensen grádienselúcióval végezzük, amelyhez eluensként víz és acetonitril elegyét, 0-tól 50%-ig növelve az acetonitril arányát, alkalmazzuk. Ilyen módon 80 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(cikIohexánkarbonil-amino)-1 -oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin A izomert kagunk, amely szilárd halmazállapotú anyag, 162—170 C-on bomlás közben olvad. [a]p = -52° (c = 0,4; víz). Szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1 oldószereleggyel kromatografálva Rf = 0,33. 5. példa l-\(S)-2-[[[l-[[(S)-6-Amino-2-(ciklohexánkarbonilamino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin (D izomer) A 4. példa h) pontjában leírt kromatográfiás elválasztás során 53 mg szilárd halmazállapotú 1-[(S)-2- [[[l-[[(S)-6-amino-2-(cíklohexánkarbonil-arnino)-loxo-hexii]-amino]-pentü]-hidroxi-foszfínil]-oxi]-l-oxog>ropil]-L-prolin B izomert kapunk, amely 165 — 170 C-on bomlás közben olvad. [cr]D =-38,3° (c = 0,35; víz). Szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxi-víz = 7:2:1 arányú oldószereleggyel kromatografálva Rf=0,29. 6. példa l-[{S)-2-[[[l\[2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxopropil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfínil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin dilítiumsója a) N-Ciklobutdnkarbonil-L-alanin-metil-észter 1,77 g (12,65 mmól) L-alanin-mctil-észter-hidrokloridot 30 ml metilén-dikloridban szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában felszuszpendálunk, majd az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 3,53 ml (25.3 mmól) trictil-amint, valamint cseppenként 1,50 g (12,65 mmól) ciklobulánkarbonil-kloridol. Az adagolás végeztével az elegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal, telített nátrium-hidrogért-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid oldattal és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 2,14 g N-ciklobulánkarbonil-L-alanin-metil-észter marad vissza. b) N-Ciklobutánkarbonil-L-alanin 2,13 g (11,55 mmól) N-ciklobutánkarbonil-L-alanin-metil-észtert argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 90 ml 1,4 -dioxánban oldunk, és hozzáadunk 23,1 m! (23,1 mmól) 1 N lílium-hidroxidoldatot. 2,5 óra állás után a dioxánt ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és 5%-os káli um-hidrogén - szulfát-oldat keverékével összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk cs bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,53 g N-ciklobutánkarbonil-L-alanint kapunk. c) l-[(S)-2-[[[l-[[2-(Ciklobutánkarbonil-amino)l-oxo-propií)-amino]-pentií\-metoxi-foszfmií)oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-metil-észter 355 mg (0,72 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pcntii)mc toxi - fősz finil]-oxi]-1-oxo- propil]-L-prolin-mctilésztert, 123 mg (0,12 mmól) N-ciklobutánkarbonil- L-alanint, 0,25 ml (1,76 mmól) trietil-amint és 0,1 ml pivaioil-kloridot 8 ml tetrahidrofuránban a 4. példa e) pontjában leírt eljárás szerint reagáltntunk. A kapott termék 171 mg l-[(S)-2-[l[i-[[2-(ciklobutánkarbonilamino)-l-oxo-propil]-amino]-pentil]-mctoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-metil-észter. d) l-[(S)-2-[[[l-[[2-(Ciklobutánkarbonil)-amino)l-oxo-propil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfini!]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-tnetil-észter 171 mg (0,26 mmól) a c) pont szerinti eljárással kapott metil-észtert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) pontja alatt leírt módon nitrometil-amin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 II
