198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 198 077 16 l-[(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-feniletil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-benzil-észtert kapunk, amelynek így a teljes tömege 4,12 g. b) l-[(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxil)-karbonil]-amino]-2- fenil-etil]-hidroxi-foszfinií]-oxi]-loxo-propil]L-prolin 4,12 g (6,9 mmól) a fent leírt módon előállított benzil-észtert 15 ml 1,4-dioxán és 15 ml 1 N lítiumhidroxid-oldat elegyében feloldunk. Hozzáadunk még néhány ml etanolt, hogy az oldódást elősegítsük, majd az elegyet argongáz atmoszférában éjszakán át kevertetjük. Másnap a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, mossuk dietil-éterrel és etil-acctáttal, majd a vizes oldatot megsavanyítjuk és etil-acctáttal extraháljuk. Az extraktumot nálrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen fehér viszkózus olaj formájában 1- [(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-fenileti!]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint kapunk. c) 1 -[(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-feniletil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-pmpil]-L-prolinmetil-észter A b) pont szerint előállított L-prolin-származékot 25 ml etil-acetátban feloldjuk és diazo-metán dietiléteres oldatával metilezzük. Miután a diazo-metán feleslegét néhány csepp ecetsavval megbontottuk, a reakcióelegyet bepároljuk. Az így kapott 1,74 g tiszta olajat 200 g LPS-1 szilikagélen etil-acetáttal kromatografáljuk, amelynek eredményeképpen 1,36 g 1-[(S)-2- [[[l-[[(bcnzil-oxi)-karbonil]-an\ino]-2-fenil-etil]-metoxi-foszfinilJ-oxi]-l ■oxo-propil]-L-prolifi-mctil-észtert kapunk átlátszó világos olaj formájában. d) l-[(S)-2-[[( 1 -Amino-2-fenil-etil)-metoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo~propil]-L-prolin-metil-észter 1,36 g (2,6 mmól) a d) pont szerint előállított metil-észtert 30 ml metanolban oldunk, és légköri nyomáson, 226 g 20%-os csontszenes palládiumhidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az oldatot azután celiten átszűrve és bepárolva 720 mg l-[(S)-2-[[(l-amí»o-2-fenil-etil}-nietoxi-foszfínil]-oxi)l-oxo-propil]-L-prolin-inetil-észtert kapunk. e) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-loxo-hexil]amino]-2-fenil-etil]-metoxi főszfinil]-oxi]-1-oxopropil]-L-prolin-metil-észter 340 mg (0,94 mmól) az 1. példa g) pontjában leírtak szerint előállított N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2- ciklobutánkarboníl-L-Hzint feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot argongáz atmoszférában 0 °C-ra hűtjük. Ezt követően hozzáadunk 0,32 ml (0,23 g; 2,3 mmól) trictil-amint és 0,13 ml (0,12 g; 0 mmól) pivaloil-kloridot, majd az így kapott fehér szuszpenziót 1 óra hosszat 0 °C-on kevertetjük. Ezután 360 mg (0,94 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-2-feniletil) - metoxi-foszfinil] -oxi] -1 -oxo-propil]-L-prolin-metil-észter oldatát adjuk az elegyhez, amelyet szobáhőmérséklctre hagyunk melegedni és így 72 órán át kevertetjük. A reakcióidő leteltével az. elegyet 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, az etil-acetát oldatot mossuk félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ésnátriumkiorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton megszárítva bepároljuk. A maradék 750 mg világos olaj, amelyet LPS-J szilikagélen, accton és hexán 9 :1 arányú elegyévcl cluálva kromatografáiunk. Ilyen módon 480 mg l-[(S)-2-[tU-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]- 2 - (ciklob ut ánkarb onil- amino) -1 - oxo -hexil] -amino]-2- fenil-etil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinmetil-észtert kapunk. f) l-[(Sj-2{\[l\[(S/-6-[[( Bcnzit-oxi)-kar bonillái nino\-2-( ciklobutdnkarbonü-amino)-l -oxo-hexil\-amino\-2-fenil-etil}-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-metil-ész tér 480 mg (0,6 mmól) az e) pont szerinti eljárással kapott metil-észtert feloldunk 6 ml acetonban, és az oldatot egy nyomásálló edénybe töltve trimetil-amint buborékoltatunk át rajta, amíg telítődik. Ezután az edényt szorosan lezárjuk és éjszakán át 95 °C hőmérsékleten tartjuk. Másnap az oldatot bepároljuk, a maradék olajat etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldat keverékével összerázzuk, majd az ctilacetálos fázist elválasztjuk, mossuk nátrium-kloridoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 432 mg tiszta üvegszerű maradékot kapunk, ami az l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-2-(ciklobutánknrbonil-amino)-l-oxohexil]-amino]-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropilJ-L-prolin mctil-észtere. g) l-[(SJ-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-aminó\-2-fenil-etil]-hídroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin 432 mg (0,59 mmól) az f) pontban leírtak szerint kapott metil-észtert feloldunk 2 ml 1,4-dioxán és 1,2 ml 1 N lítium-hidroxid-cldat elegyében, majd éjszakán át kevertetjük. Másnap az oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetát és híg kálium-hidrogénszulfát-oldat keverékével összerázzuk, majd az etilacetátos fázist elválasztjuk és bepároljuk. Ilyen módon 350 mg l-[(S)-2-[[tl-[[(S)-6-l[(benzil-oxi-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexilamino] -2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil] -oxi] -1-oxo-propil]-L-prolin t kapunk. h) l-\(SJ-2-\[[l-[[(S)-6-Ai7)iuo-2-(cikl()butíiiikarbonilamino}-l-oxo-hexil\-amino\2-fcnil-etil]-hidroxifoszfinil]-<xxi]-l-oxo-propi!]-L-prolin A g) pont szerint előállított L-prolin-származék 310 mg-ját (0 45 mmól) 50 ml metanolban feloldjuk és 50 mg 20%-os csontszencs palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, éjszakán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
