198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 198 077 8 nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék 2,93 g [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]aminoj-pentilj-foszfinsav. d) l-[(S)-2-Hidroxil-loxo-propil]-L-prolin-benzilészter 1,7 g (15,0 mmól) nátrium-laktát, 3,7 ml (1,1 ekvivalens) (difenil-foszforil^-azid és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez 0 C hőmérsékleten olvadó jég), argongáz atmoszférában 2,1 ml (1,0 ekvivalens) trietil-amint és 3,6 g (15,0 mmól) L-proiin-benzilészter-monohidrokloridot adunk. 24 óra múlva az elegyet etil-acetát és víz keverékére öntjük, majd elválasztás után a vizes fázist mégegyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ezután mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, nátrium-klprid-oldattál, majd bepároljuk. A maradék tömege 5 g, amit 130 g szilíkagélen kromatografálunk etil-acetát-hexán 1 :1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Ilyen módon, bepárlás után 2,5 g fehér kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 86-88 °C (diizopropil-éter). Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél rétegen, etil-acetáttal kifejlesztve, Rf= 0,4. e) l-[(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxi)-karboniI]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L -prolin-benzil-ész tér Argongáz atmoszférában 2,55 g (9,2 mmól) 1-[(S)-2-hidroxi-l-oxo-propil]-L-prolin-benzil-észtert és 3,93 g (13,9 mmól) [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentilj-foszfinsavat 50 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Hozzáadunk 2,84 g (13,8 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 470 mg (3,8 mmól) (dimetil-amino)-piridint, majd az elegyet 6 órán át kevertetjük. Ezután további 2 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést éjszakán át. Másnap a dicikiohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrlethez etil-acetátot adunk és mossuk egymás után 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátnum-klorid-oídattal. Ezután ismét megszűrjük, hogy a diciklohexil-karbamid maradékát eltávolítsuk, majd vákuumban bepároiva sárga olajat kapunk, amit szilíkagélen kromatografálunk. Az eiuens hexán-etilacetát 3 :2 arányú elegye, amelyből 50 mi-es frakciókat szedünk, és a 9—21 frakciókat vákuumban bepárolva 3,61 g tiszta, színtelen olajos terméket kapunk. Az olajat feloldjuk 50 ml 1,4-dioxánban és hozzáadunk 2,5 g (11,7 mmól) kálium-metaper jodádot 30 ml vízben oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük, majd etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyított víz clcgyére öntjük, elválasztjuk, és az etii-acetátos' fázist előbb nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal összerázva elszíntelenítjük, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítva és bepárolva az oldatot, olajos terméket kapunk. A fenti olajos nyersterméket a lehető legkisebb mennyiségű etil-acetátban feloldjuk, és hozzáadjuk 1,4 g (9,2 mmól) amino-adamantán 50 ml dietil-éteres oldatát. A kivált szilárd terméket többször eldörzsöljük hexánnal, majd etil-acetát és 1 N sósav elegy éré öntjük. Elválasztás után az etil-acetátos fázist mossuk nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 600 mg terméket kapunk. Az etil-acetát és dietil-éter keverékéből álló fázist, valamint a hexános mosóoldatot, amellyel a szilárd terméket eldörzsöltük összeöntjük és bepároljuk. A kapott olajat ezután fetoldjuk 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és néhányszor kimossuk dietil-éterrel, hogy a nem poláros szennyezéseket eltávolítsuk. A vizes és dietil-éteres fázis között egy olaj válik el, amelyet a vizes fázissal együtt megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk, aminek eredményeképpen 1,2 g tiszta olajat kapunk. Ezt a terméket az előzőleg izolált anyaggal egyesítve, összesen 1,8 g l-[(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L- proiin-benzil-észterhez jutunk. f) l-[(S)-2-[[(l-amim-pentil)-hidroxi-foszfinil]-oxi]-1 -oxo-propil]-L-prolin Az e) pontban leírt benzil-észtert, amelynek tömege 1,8 g (3,2 mmól) feloldjuk 50 ml metanolban és 280 mg 10%-os csonlszcncs palládium-hidroxid katalizátort adunk hozzá. Ezután az elegyet hidrogéngáz atmoszférában 6 órán át kevertetjük, majd celiten átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott termék fehér, szilárd halmazállapotú l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin. g) N6 [(Benzil-oxi)-karboml]-N1'-ciklobutánkarbonil-L-lizin 4,73 g (16,9 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-L- lizint 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk. Hozzáadunk 18,5 ml (17,92 g; 69,9 mmól) bisz(trimetiíszilil)-trifluor-acetamidot, majd az elegyet argongáz atmoszférában 45 percen át kevertetjük, mialatt homogénné válik. Ezután 5 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 15 perc alatt 2,02 g (17 mmól) ciklobutánkarbonil-klorid 10 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelégyet 2 óra hosszat kevertetjük, majd vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagél; izopropanolammónium-hidroxi-víz = 7:2:1) ellenőrizzük a termék keletkezését (Rf=0,62). Ha a reakció lejátszódott, az elegyet etil-acetát és víz keverékére öntjük, majd az etil-acetátos oldatot bcpároljuk, és a kapott olajat telített nátrium-lüdrogén-karbonát-oldalbau feloldva etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot ezután tömény sósavval pH 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva, majd vákuumban bepárolva 5,46 g N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklobutánkarbonil-L-lizint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
