198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 198 077 6 Az I általános képletű vcgyülctck, illetve gyógyszerként alkalmazható sóik alacsony vérnyomást előidéző hatásúak. Gátolják az angiotenzin I. dekapeptid átalakítását angiotenzin Il.-vé, és így .csökkentik, vagy teljesen kizárják az angiotenzinnel kapcsolatba hozható magas vérnyomást. Angiotenzinogénből — egy a vérplazmában található pszeudoglobulin - egy enzim, rcnin hatására keletkezik angiotenzin I, amelyet egy másik enzim, az angiotcnzin-konvcrtáló enzim (ACE) alakít angiotenzin Il-vé. Ez utóbbi egy aktív vérnyomást növelő hatású anyag, amely feltételezések szerint közvetlen okozója a magasvérnyomás-betegség némely, az emlősökben, például emberben is fellelhető formájának. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beavatkoznak angioternzinogén ->• -> (renin) -+ angiotenzin I. -v angiotenzin II. folyamatba azáltal, hogy gátolják az angiotenzin-konvertáló enzim működését, és így csökkentik vagy megszüntetik a vérnyomást növelő hatású anyag, az angiotenzin II. keletkezését. Ennek következtében, ha valamilyen emlős fajhoz tartozó egyedet, például embert, aki angiotenzinnel összefüggésbe hozható magasvérnyomás-betegségben szenved, olyan gyógyszerrel kezelünk, amely egy, vagy több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaz, gyógyulást, illetve a betegség súlyosságának enyhülését érhetjük el. Egyetlen adagban, vagy előnyösen a napi adagot 2-4 részre osztva, testtömeg kilogrammonként, naponta 0,1-100 mg, előnyösen 1—50 mg anyag beadásával érhetjük el a vérnyomás csökkenését. Előnyös, ha a vegyületet szájon át adjuk, de az emésztőrendszer megkerülésével történő adagolás, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneálís injekció is alkalmas kezelési mód. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket magasvérnyomás kezelésére kombinálhatjuk vizelethajtó szerekkel is. A kombinált gyógyszert, amely egy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és valamilyen vizctlcthajtó szert tartalmaz a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségben — a teljes napi adag a találmány szerinti vegyületből 30—600, előnyösen 30—330 mg, a vizelethajtó szerből mintegy 15—300, előnyösen 15-200 mg — alkalmazhatjuk az arra rászorulók kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüleíekkel kombinálhatunk a tiazid típusú vizetlethajtó szerek, például klorotiazid, lüdroklori tiazid, flumetazid, hidroflumetazid, bendroflumetazid, metilklotiazid, triklórmetiazid, politiazid és benztiazid, továbbá az etakrinsav, ticrynafen, kldrthalidon, furosemid, musolimid, bumetanid, triamterén, amilorid és spironolakton, valamint ezek sói. A vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazásra kerülő I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények kiszerelési formája lehet: orális kezeléshez tabletta, kapszula vagy elixir, illetve parenterális kezeléshez steril oldat vagy szuszpenzió. Az I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények egységnyi mennyiségét 10—500 mg hatóanyagból és a gyógyszerek készítésénél általánosan alkalmazott hordozó, kötő, konzerváló, stabilizáló, valamint ízesítő anyagokból állítjuk elő, amelyeket végül jól adagolható gyógyszerré formálunk. Ezek a keverékek, illetve készítmények a hatóanyagot olyan mennyiségben tartalmazzák hogy egy megfelelő adagjukban az a fenti határol, xözé essék. A találmány szerinti eljárást ?.z alábbi példákon mutatjuk be. A továbbiakban a ti imérsékletet mindig °C-ban adjuk meg, a HP—20 jelöes pedig egy porózus, térhálós, polisztirol-divinil-ber,:ol gyantára vonatkozik. 1. jnlda l\(S)-2-\[[l-\[(S)-6-Aniino-2-{(ciklobutánkarbotiil)-amino]-!-oxo-hcxil\-amino]-pentil\-hidroxifoszfmií]-oxi]-l-oxo-propií\-L-prolin a) [1-[(Difeni!-metil)-amino]-pentil]-foszfinsav 55 g (0,296 mól) 50%-os vizes foszfinsavat 100 ml 1,4-dioxánban oldunk, és erélyes keverés közben, egyszerre, 0,296 mól (direnil-metil)-amin 100 ml 1,4-dioxános oldatához adjuk. Az így kapott meleg oldatból a só perceken belül kikristáiy osodik. Lehűtés után szűrjük, és ilyen módon 67,5 g (diffenil-metií)-aminfoszfinátot kapunk, amely 171 — 173 °C-on olvad. 6,25 g (24 mmól) (dircnil-mctil)-amin-foszfinát és 20 ml (190 mmól) frissen desztillált valeraldehid elegyét 65-70 °C-on 15 percen át melegítjük. A kapott félig szilárd masszát ezután etanollal 75 ml-re hígít juk, és a kivált szilárd anyagot szűrjük, majd mossuk dietil-éterrel. Ilyen módon 3,8 g [l-[(dífenil-metil)amino]-pentil]-foszfinsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 203-205 °C (az olvadék zavaros). b) (l-Amino-pentil)-foszfwsav 5 g (15 mmól) [l-[(difenil-metil)-amino]-pentil]foszfmsav, 5 ml anízoi és 50 ml trifluor-ccetsav elegy ét argongáz atmoszférában visszacsepegő hűtő alatt egy órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután 100 ml víz és 100 ml dietil-éter elegyére öntjük, elválasztjuk a két réteget, majd a vizes fázist szűrjük és vákuumban bepároljuk, úgy, hogy az oldószernyomok eltávolítása végett néhányszor etanolt desztillálunk le a maradékról. A kapott fehér, szilárd terméket acetonitriliel cldörzsöljük, majd vákuumban éjszakán át szárítjuk. Az így nyert (l-amino-pentil)-foszfinsav tömege 1,49 g. c) [!-[[(BenziI-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-foszfinsav 1,95 g (12,9 mmól) (l-amino-pentil)-foszíinsavat feloldunk 50 ml vízben, és az oldat pH-ját 2,5 N nátrium-hidroxid-oldattal 95,0-re állítjuk. Lehűtjük 0°C- ra, és kis részletekben 1,95 ml (2,2 g; 12,9 mmól) benzil-(klór-formiát)-ot adunk az elegyhez, miközben további nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az oldat pll-ját 9,5-ön tartjuk, majd végül ezen a pH értéken, 0 °C hőmérsékleten, 2,5 órán át kevertetjük, ezután az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd tömény sósavval pH 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítve 5 ^0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
