198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 198 077 40 c) [1(R)*)-1 -[2-\[[l-(L-Alanil-aminoj-pentilj-hidroxifoszflnil\-oxi\-l oxo-propil\-L-prolin-etil-észter (B izomer) 650 mg (1,22 mmól), a b) pont szerint előállítóit etil-észtert szobahőmérsékleten, argongáz alatt, feloldunk 3,5 ml metilén-dikloridban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 3,5 ml trifluor-ecetsavat. 30 perc múlva toluolt adunk az elegyhez, vákuumban bepároljuk, majd még kétszer 25 ml toluolt ledesztillálva a maradékról és végül vákuumban megszárítva 730 mg [l(R)+]-l-[2-[[[i-(L-alanil-amino)-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,41 (szilikagél; ízopropanol-ammónium-hídroxid-vlz =7:2:1). d) [1 -{R f \-l \2-[[[ 1 -(L-Alanil-aminoj-pentil\-hidroxifoszfinil\-oxo]-1 -oxo -propil]-L-prolin (B izomer) 710 mg (1,22 mmól), a c) pontban leírt módon kapott etil-észtert szobahőmérsékleten; argongáz, alatt feloldunk 3,7 ml 1,4-dioxánban, hozzáadunk 7,4 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd 18 órán át kevertetjük és végül bepároljuk az elegyet. A maradékot HP-20 adszorbensen, oszlopkromatográfiás eljárással, grádíenselúciót alkalmazva tisztítjuk. Az eluálószer víz és acetonitril elegye, amelyben az acetonitril arányát 0-tól 50%-ig növeljük. A tisztított terméket végül liofilizáljuk, amikor is az {1(R)*]-1 -|2-[[tl-(L- alani!-amlno)-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) dilítiumsóját kapjuk, amelynek tömege 320 mg, és amely bomlás közben 185— 192 °C-on olvad. [a]p = -77,5° (c = 0,55;víz). Szilikagélen, izopropanol-ammónium-hidroxídvíz = 7 : 2 :1 arányú elegyével készített vékonyrétegkromatogramon, a termék 0,41 Rf értéknél jelenik meg. 19. példa ll(R)*]-l-Í2-[[[l-(L-liziI-amino)-pentil]-hidroxifoszfiml\-oxi]-l~oxo-propii\-L-prolin (B izomer) a) l-[(S)-2-[{{l-\[N'í,N(>-Bisz\{benzU-oxi)-karbonií\L-lizil]-amino]-pentil]metoxi~foszfinil]-oxi]-1-oxo propil]-L-pro!in-etil-észter (B izomer) 845 mg (2,04 mmól) N2,N6-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-L-lizint szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 11 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 0,71 ml (5,0 mmól) trietil-amint, valamint 0,29 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet egy órán át kevertetjük, és a 4. példa c) pontjában bemutatott eljárást követve, 770 mg (2,04 mmól) l-[(S)-2-[[(l-nmino-pcnUl)-mctoxi-foszfinilJ-oxí]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észterrel (B izomer) reagáltatjuk, amelyet 11 ml tetrahidrofuránban oldva adunk hozzá. A fenti eljárással 845 mg 1 -[(S)-2-[[[l-[[N2,N6-bisz[(benzil-oxi)-karbonilj -L- lizil}-amino j-pcntil]-metoxi-foszfinil ]-oxi]-l-oxo-propi!}-L-pro)in-eti!-észter B izomert kapunk. A termek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,63 (szilikagéi; izopropanol-ammónium-hidroxídvíz = 7 : 2 :1). b) l-[(S)-2-[[[l -[[/V2, Nc-Bisz[(bcnzil-oxi)-karboml)L-lizil\-amino\-pentil]-hidroxi-foszfinii]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin-etil-észter (B izomer) 1,14 g (1,48 mmól), az a) pont szerinti eljárással kapott diésztert feloldunk 6 ml acetonban, majd a 4. példa f) pontjában leírtakkal azonos módon trimetil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 1,0 g l-[(S>2-[[[l-[(N2,N6-bis/[(bcnzil-oxi)-karbonil]-L-!izil]-amino]-pcntil]-hidroxi-foszfinilJ-oxiJ-l-oxopropil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,63 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-viz =7 :2 :1). c) l-[( S)-2-[[[l -[[N2 ,N6 -Bisz[( bcnzil-oxi)-karbonil\L-lizil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin (B izomer) 1,08 g (1,42 mmól), a b) pont szerint előállított etil-észtert 5 ml 1,4-dioxánban oldunk, hozzáadunk 5 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd a reakcióelegyet a 4. példa g) pontjában leírtakkal azonos módon feldolgozzuk. Az így kapott l-[(S)-2-[[[l-ÜN2,N6-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-L-Iizi!]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) tömege 979 mg. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,49 (szilikagéi; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2 :1). d) [1-(R f\-l-[2-[[[ 1 -(L-lizil-amino)-pentil]-hidroxifoszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) 979 mg (1,34 mmól), a c) pont szerint előállított L-prolin-származékot szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában feloldunk 42 ml metanolban, hozzáadunk 250 mg 20%-os csonlszcncs patládíum-hidroxid katalizátort, és 3 órán át hidrogénezzük. Az oldatot ezután celiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól, bepároljuk, és a párlási maradékot HP—20 adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet vízzel, valamint 5, 10 és 15% acctont tartalmazó víz-aceton eleggyel elítélünk. Liofdizálás után a fenti eljárással kapott [l-(R)+]-l-[2.-[[[l-(L-lizilamino)-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-p.ropil]-L- prolin (B izomer) tömege 160 mg, olvadáspontja 190—195 °C.bomlás közben. [a]D = —50,2° (c = 0,49; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,26 (szilikagéi; izopropanol-ammóníum-hidroxid-víz = 7:2:1). 20. példa l-[(S)-2-[[[l-[(N2-Ciklobutánkarbonü-L-lizil)aimno}-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil\-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin (B izomer) a) [l-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-fenil-etil]foszfinsav (B izomer) 50 g (156,7 mmól) [l-[[(bcnzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-fenjl-etil]-foszfinsavat 625 ml forrásban lévő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
