198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 198 077 42 etanolban feloldunk, megszűrjük az oldatot, majd hozzáadjuk 20,2 g (163 mmól) R-(+)-(l-fenil-etil)amin 63 ml etanollal készített oldatát. Megszüntetjük az oldat melegítését, majd miután szobahőmérsékletre hűlt, hűtőszekrénybe tesszük, és ott éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a kivált fehér kristályokat üvegszűrőre gyűjtve és levegőn szárítva 37,5 g reszolvált terméket kapunk, amelyet etanolbó! háromszor átkristályosítva jutunk 12,11 g tiszta anyaghoz. [a]D = — 59,3° (c = 0,59; N,N-dimetil-formamidvíz = 9 :1). A tisztított terméket etil-acetát és 1 N sósav keverékével összerázzuk, az ctil-acctátos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 8,81 g [l-[[(benzil-oxí)-karbonil]-amino]-2-fenil-etil]-foszfinsavat (B izomer) kapunk. [a]D = -68,8° (c = 0,59; metanol). b) l-[(S)-2-{[[l-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-<mmo]-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer) 4,31 g (13,5 mmól) [ 1 -[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-2-fenil-ctil]-foszfinsavat és 2,54 g (12,3 mmól) l-í(S)-2-hidroxi-l-oxo-propil]-l^pro!in-etil-észtert szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 60 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 3,29 g (16,0 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 170 mg (dimctil-amino)-piridint, majd 3 óra hosszat kevertetjük. A reakcióclegyet ezután 5%-os kálium-hídrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, a szerves fázist mossuk nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és nátrium-klorid-oldattal, majd bepároljuk, és a párlási maradékot 60 ml 1,4-dioxánban feloldjuk. Ehhez az oldathoz adjuk 3,27 g (15,28 mmól) nátrium-metaperjodát 60 ml vízzel készített oldatát, és az elegyet éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot összerázzuk etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat keverékével, majd a szerves fázist mossuk vizes nátrium-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, végül nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. Az így kapott l-[(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonilJ- amino] -2-fenil-etil ] -hidroxi-foszfinil] -oxi]-l -oxo-pro - pil]-L-prolin-etil-észter B izomer tömege 6,13 g. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,14 (szilikagél; metilén-diklorid-ecetsav-inetanol = = 20:1:1). c) l-[(S)-2\[[l -[[(Benzil-oxi)-karboml]-amino]-2-fenil-etil]-metoxi-foszfinil)-oxi)-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer) A b) pont alatt leírtak szerint kapott 6,13 g(ll,5 mmól) etil-észtert 120 ml ctil-acetátban feloldjuk, és a 4. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve, diazo-metánnal metilezzük. A nyersterméket LPS—1 szilikagél oszlopon, etil-acetát tál eluálva kromatografáljuk. Az ilyen módon tisztított l-[(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-fenil-eti]]-metoxi-foszfinil]oxí]-j oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomer tömege 4,66 Vrxony réteg-kromatográfiás Rf értéke 0,72 (szilikagél; netilén-diklorid-ecetsav-metanol = 20:1:1). d) l-[(S)-2-[[(l-Amino-2-fenil-etil)-metoxi-foszßnil]oxi]-l-oxo-propil)-L-prolin-etil-észter (B izomer) A c) pontban leírt módon kapott 2,03 g (3,7 mmól) etil-észtert argongáz alatt feloldjuk 60 ml metanolban, és hozzátéve 460 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátort, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután celiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,5 g l-[(S>2-[[(l-amino-2-fenil-etil>metoxi-foszfinil]-oxi]-1- oxo-propil]-L-prolin-etil-észtcr B izomert kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,2 (szilikagél; metilén-dikloríd-ecetsav-metanol = = 20:1 :1). e) l-[(S)-2-[[{l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexií]amino}-2-fenil-etil]-metoxi-foszfinií]-oxi]-l -oxopro p il j L-proliii-ctil-észter (B izomer) 10 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 650 mg (1,8 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklobutánkarbonil-L-lizint, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 0,62 ml (4,41 mmól) trietil-amint és 0,25 ml pivaloil-kloridot, majd egy órán át kevertetjük. Ezután beadagoljuk 742 mg (1,8 mól) l-[(S>2-[[(l-amino-2-fenil-etil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin-etil-észter (B izomer) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a 4. példa e) pontjában leírtakkal azonos módon reagáltatjuk az anyagokat. A nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek során az eluálást 20%-os hcxán-acelon oldószcreleggyel végezzük. Az így kapott l-[(S)-2-[[[l-[[(S)- 6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil - arnino)-!-oxo-hexil]-amino]-2-fenil-etil]-metoxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomer tömege 628 mg. Szilikagél rétegen metilén-diklorid-ecetsav-metanol = 20 :1 : 1 arányú oldószereleggyel kromatografálva Rf = 0,57. f) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil)amino]-2-fenil-etil\-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropil\-L-prolin-etil-észter (B izomer) 628 mg (0,83 mmól), az e) pontban leírt módon előállított etil-észtert feloldunk 6 ml acetonban, majd az oldaton trimctil-nmint buborékoltatunk át, és az elegyet a 4. példa f) pontjában közölt eljárást követve reagáltatjuk. Ennek eredményeképpen 569 mg 1-[(S)-2- ([[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-2-fenil-etiljhidroxi-foszfinil]-oxij-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 63 65 22
