198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 198 077 4 valamilyen kondenzálószer segítségével, vagy a III általános képletíí aminosav aktivált formájával végezzük. Az így kapott dimetil-észtert ezután nretiléndikloridban (trimetil-szilil)-bromiddal alakítjuk XV általános képletű foszfonsawá. A XVI általános képletű foszfonsav-diinetil-észterek, amelyek képletében n értéke 1, XI általános képletű vegyülctből állíthatók elő, amelyet először diazometánnal rcagáltatunk, majd hidrogénezéssel eltávolítjuk a benzil-oxi-karbonil-csoportot. Egy olyan XVI általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, úgy állíthatunk elő, hogy egy IV általános képletű foszfmsavat nátrium-metaper jodáttal XVII általános képletű foszfonsawá oxidálunk, azt diazo-mctánnal dimetil-észterré alakítjuk és végül a védő benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk. Egy V általános képletű hidroxi-alkanoil-aminosavat előállíthatunk oly módon, hogy egy XIX általános képletű karbonsavat reagáltatunk egy XX általános képletű aminosav-észterrcl, amelynek képletében, illetve az X szimbólum meghatározására szolgáló általános képletben R6 jelentése egy könnyen eltávolítható védőcsoport, például benzilcsoport. Kedvező, ha a XX általános képletű aminosav hidroklorid sóját reagáltatjuk, és a reakciót trictil-amin és diciklohexilkarbodiimicí jelenlétében végezzük. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében RM egy R25-C0-0- általános képletű szubsztituenst szimbolizál, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXV általános képletű savat kapcsolunk egy II általános képletű foszfinil-származékhoz trietilamin jelenlétében. A kapcsolást végezhetjük kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimldazol jelenlétében, vagy eljárhatunk úgy, hogy a XXV általános képletű karbonsavat először valamilyen aktív származékká, például pivaloi-kloriddal vegyes anhidriddé, vagy p-nitro-fenollal aktív észterré, vagy csak egyszerűen savkloriddá alakítjuk. Az észteresítő csoportokat a szokásos módszerek valamelyikével eltávolítva, megkapjuk a kívánt I általános képletű disavat. A felsorolt kémiai reakciókban résztvevő vegyületekben a hidroxil- és aminocsoportokat a kapcsolási reakciók során védeni kell. Megfelelő védőcsoportok például a benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, trifluor-acetil-, benzil-, benzhidril-, tritil-, ftalidil- és még számos más csoport. A védőcsoportok eltávolítása a reakció befejeztével történhet hidrogénezéssel, savas hidrolízissel, vagy más általános ismert módszerrel. A molekula foszfornál részét tekintve, előnyös, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képletében Rí jelentése 1—4 szénatomos elágazó vagy elágazatlan láncú alkilcsoport, H2N-(CH2)i_4 képletű csoport; R2 jelentése 1—4 szénatomos elágazó vagy elágazatlan láncú alkilcsoport, bcnz.il-, fenetilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése 1-4 szénatomos elágazó vagy elágaz.atlan láncú alkilcsoport, ilh ve II2N-CH2)2_6 képletű csoport; R24 jelentése amino-, vagy (terc-butoxi-karbonil)amino-csoport, illetve R25-CO—NH— vagy R2S-C0-0- általános képletű csoport; R25 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportok bármelyike, illetve morfolinocsoport; A legjelentősebb vegyületek képletében n értéke 0; Rj jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport; R2 jelentése metil-, n-butil- vagy benzilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy lítiumion; R4 jelentése metil-, n-butil-, 4-amino-butil-, 4-(acetil-amino)-butil-csoport; Rm jelentése amino-, ciklopropánkarbonil-amino-, ciklobutánkarbonil-amino-, ciklohexánkarbonilamino-, cikloheptánkarbonil-amino-, (morfolinokarbonil)-amino-, (terc-butoxi-karbonil)-amino, illetve (morfolino-karbonil)-oxi-csoport lehet. Azok az. 1 általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében az R3 hidrogénatomot jelent, illetve X L-prolincsoport, szerves vagy szervetlen bázisokkal különböző sókat képeznek. A felhasználás szempontjából előnyösek a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott, nem toxikus sók, azonban a termék elkülönítése vagy tisztítása alkalmával más sók is számításba jöhetnek. Így például gyógyszerkészítményekben használatos sók az alkálifémek sói: nátrium-, kálium- vagy lítiumsók, az alkáliföldfémek sói: kalcium- vagy magnéziumsók, illetve az aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel képzett sók. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a vegyület sav formáját ekvivalens mennyiségű bázissal, amely a kívánt iont szolgáltatjat, vagy olyan közegben reagáltatjuk, amelyből a só kicsapódik, vagy vízben reagáltatjuk, és a terméket liofilizáljuk. Amint az az előzőekből kiderül, az I általános képletű vegyületek X szimbólummal jelölt aminosavészter része L-konfigurációjú. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R! és R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, három aszimmetriacentrumot tartalmaznak a molekula foszfonsav részében, amelyeket a képletben csillaggal jelöltünk. További aszimmctriacentrum található azokban a molekulákban, amelyek észterek. így tehát, egy 1 általános képletű vegyület előfordulhat diasztereomer vegyület formájában, vagy diasztereomerek keverékeként. Az előzőekben leírt eljárások során kiindulási vegyületként ugyancsak alkalmazhatunk racemátokat, enantiomerckct vagy diasztereomercket. Ila az előállított termék diasztereomer vegyületek keveréket, akkor azokat általánosan alkalmazott kromatográfiás módszerekkel, vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk szét. Ha az I általános képletű vegyületek monoszubsztituált gyűrűs aminosavszármazékot tartalmaznak, akkor cisz-transz izomériával is számolnunk kell. A végtermék konfigurációja minden esetben az. V általános képletű kiindulási vegyületek konfigurációjától függ-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
