198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 198 0 77 38 b) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-[(tcrc-butoxi-karbonil)-amino\l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]l-oxo-propil]-L-prolin-etil-cszter (B izomer) 483 ing (0,86 minői), az a) pont szerint kapott diészter 6 ml acetonos oldatát a 4.példa f) pontjában leírtakkal azonos módon trimetil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 432 mg 1 -[(S)-2-[[[ 1 - í [(S)-2-[(tere-butoxi-karbonil)-amino]-1-oxo-hcxil]amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L- prolin-etil-észter B izomert kapunk. A terméket szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-liidroxid-víz oldószereleggyel kromatografálva Rf = 0,60. c) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-Amino-l-oxo-hexil]-amino]pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer) 1 ml metilén-dikloridban feloldunk 210 mg (0,38 minői), a b) pont szerint készített etil-észtert, szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában. Ezután az oldatot 0 °C-ra hütjük, hozzáadunk 1 ml trifluorecetsavat, majd 35 percen át kevertetjük és végül bepároljuk. A maradékról ledesztillálunk háromszor 25 ml toluolt és végül vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 210 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S> 2-amino-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomret kapunk. d) l-[(S)-2-[\[l-[[(S)-2-Amino l-oxo-hexií\-amino]pentil]-hidroxi-foszfinil\-oxi]-l -oxo-propil]L-prolin (B izomer) dilítiumsója 210 mg (0,38 mmól), a c) pont szerint előállított etil-észtert argongáz alatt, szobahőmérsékleten, feloldunk 1,2 ml 1,4-dioxánban, hozzáadunk 1,14 ml (1,14 mmól) 1 N lítium-hidroxi-oldatot, majd 2 órán át kevertetjük és végül bepároljuk az elegyet. A nyersterméket HP—20 adszorbenssel töltött oszlopon grádienselúciót alkalmazva kromatografáljuk, amelynek során az eluálást víz és acetonitril elegyével, az acetonitril mennyiségét 1 :1 arányú oldószerkoncentrációig növelve végezzük. A megfelelő frakciókból liofilizálással az l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-amino-l-oxohcxil]-amino]-pcntil]-lridroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) dilítiumsóját kapjuk, amelynek tömege 124 mg, olvadáspontja 195-200 °C, bomlás közben. la]p =78,5° (c = 0,46; víz). Szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz oldószereleggyel kromatografálva Rf = 0,38. 17. példa l-{(S)-2-[[[l-[[(S)-2-\( terc-butoxi-karbonil)~amino\- 1 -oxo-hexil] -amino] -pen tií]-h idroxi-foszfin il]-oxi ]- 1 -oxo-propií]-L-prolin (B izomer) dilítiumsója 222 mg (0,40 mmól), a 16. példa b) pontjában leírt módon kapott l-[(S)-2-[[[ 1-[[(S)-2-[(terc-butoxikarbonil)-amino] - l-oxo-!icxi!]-amino]-pcnliI]-hidroxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-ctil-észter B izomert szobahőmérsékleten, argongáz alatt, feloldunk 1 ml 1,4-dioxánban, hozzáadunk 0,8 ml (0,8 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot, éjszakán át kevertetjük, majd végül bepároljuk. A párlási maradék tisztítását HP-20 adszorbensen, oszlopkromatográfiával, grádienselúciót alkalmazva végezzük. Az eluálószer víz és acetonitril elegye, amelyben az acetonitril arányát 0-tól 50%-ig növeljük. Liofilizálds után kapjuk az l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-[(terc-butoxi-karbonil>amino]-1-oxo-hexil] - amino] -pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxí]-loxo-propil]-L-pro!in (B izomer) dilítiumsóját, amelynek tömege 171 mg, olvadáspontja 200—207 °C, bomlás közben. [a]D = -75,4° (c = 0,48; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,45 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1). 18. példa [l(Rf]-l-[2-[[[l-(L-Alanil-amu.o)-pentil]-hidroxifoszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) a) l-[(S)-2-{[[l-[[(S)-2-[(terc-Butoxi-karbonil)-aminó\l-oxo-propil]-amino]-pcnti!]-metoxi-foszßnil\-oxi]l-oxo-propil\-L-prolin-etil-észter (B izomer) 12 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, argongáz alatt, feloldunk 410 mg (2,17 mmól) N-(tercbutoxi-karboni!)-L-alanint, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,76 ml (5,32 mmól) trietil-amint és 0,31 ml pivaloil-kloridot. Egy óra hosszat kevertetjük az elegyet, majd beadagolunk 820 mg (2,17 mmól) l-[(S)-2-[[(l -amino-pentil)-metoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-pro!in-etil-észter B izomert 12 ml tetrahidrofuránban oldva, és a továbbiakban a 4. példa e) pontjában leírtak szerint járunk el. Ilyen módon 695 mg l-[(S>2-[[[l-[[(S>2-[(terc-butoxi-karbonil> amino]-l-oxo-propil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észtert B izomert kapunk. Szilikagél rétegen metilén-diklorid-metanol-ecetsav oldószereleggyel kromatografálva a terméket, Rf = 0,65. b) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]- 1 -oxo-propil]-amino]-pen til]-hidroxi-foszfinil\-oxi ]l-oxo-propií\-L-prolin-etil-észter (B izomer) 695 mg (1,27 mmól), az a) pont szerint kapott diésztert trimetil-aminnal, a 4. példa f) pontjában bemutatott eljárással azonos módon reagáltatva, 650 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-l-oxo-propil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,65 (szilikagél; lzopropanol-aiumónium-hidroxid-víz = 7:2:1). 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 20
