198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 077 2 Á találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új acil-amino-alkil-foszforsav-szánnazékokkal helyettesített L-prolin-származékok és sóik előállítására. Az I általános képletben X jelentése L-prolinesoport vagy 1—4 szénatomos alkil észtere, Rt jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos amino-alkilcsoport; R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l —3 szénatomos)-alkílcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport H2N— -(CH2)2_6 csoport vagy Q-NH-(CH2)2_6 általános képletű csoport, amelyben Q 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, benziloxi-karbonilvagy amidinocsoport; R24 jelentése amiuocsoport, R25—CO-NI1- vagy R25—CO—0— általános képletű csoport, amelyben R25 3 -8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenik, morfolino- vagy terc-butoxi-csoport és n értéke 0 vagy 1. A 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (A) általános képletű vegyületeket — a képletben R! jelentése alkilcsoport, helyettesített alkiléncsoport — mint angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokat írják le. A 4 555 506 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a (B) általános képletű vcgyülctek - amelyek képletében Rt jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, illetve aralkil- vagy heteroalküén-csoport — angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok. Jelen találmány tárgya, a legtágabb értelemben véve, eljárás az I általános képletű aminosav-, illetve aminosav-észter-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány értelmében egy olyan általános képletű vegyületet, amelynek képletében RM jelentése egy R2s-CO—NH— általános képletű csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése egy észterképző csoport, például metilcsoport, és az X szimbólum meghatározásában szereplő L-prolin szintén metil-, etil- vagy más észtere — egy III általános képletű acilezett a-aminosavval reagáltatunk trietil-amin jelenlétében. A reagáltatást valamilyen kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol segítségével, vagy a III általános képletű aminosav valamilyen aktivált formájával, például savkioriddal, vagy valamilyen például pivaloil-kloriddal előállított vegyes anhidridjével, vagy valamilyen, például p-nitro-fenollal képzett aktív észterével végezzük. Az R3 és X észteresített csoportok általános ismert módon kivitelezett eltávolítása után a kívánt I általános képletű disavat kapjuk. Egy olyan II általános képletű foszfínil-vegyüleíet, amelynek képletében n értéke 0, úgy állíthatunk elő, hogy egy IV általános képletű foszfinsavat egy V általános képletű hidroxi-alkanoil-aminosavval — a képletekben Prot jelentése valamilyen aminvédő csoport, például bcnzil-oxi-karbonil-csoport, és az X szimbólum definíciójában valamilyen, könnyen eltávolítható észter típusú védőcsoport, például benzilcsoport van — összekapcsolunk. Célszerűen a kapcsolást valamilyen kondenzálószer segítségével, például diciklohexil-karbodiinűddel vagy (dimctil-amino)piridinnel végezzük. A kapott foszfinsav-észtert ezután nátrium-metaper jodáttal oxidáljuk VI általános képletű foszfiníl-származékká. A VI általános képletű közbenső termékből úgy állítjuk elő a II általános képletű vegyületet, hogy először eltávolítjuk az észteresítő csoport, amit abban az esetben, ha inetil- vagy bcnzilesoport, végezhetünk lítium-hidroxiddal, majd a kapott disavat diazo-metánnal dimetil-észterré alakítjuk, és végül eltávolítjuk a védőcsoportot, amelyet abban az esetben, ha Prot jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, például hidrogénezéssel végezhetünk. Egy olyan II általános képletű fos/fmil-vegyilletet, ahol n értéke 1, Vll általános képletű foszfonsavklorid-észterbő! és V általános képletű liidroxi-alkanoil-aminosavból — amelyek képletében Prot jelentése egy aminvédő csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport, cs az X szimbólum meghatározásában valamilyen észteresítő csoport, például etilcsoport var. — állíthatunk elő. A Prot védőcsoport eltávolítása után, amelyet például hidrogénezéssel végezhetünk, kapjuk a II általános képletű terméket. A VII általános képletű foszfonsavklorid-észterek előállítását a 4 555 506 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték. Ennek értelmében úgy járnak el, hogy például egy VIII általános képletű vegyületet trietil-amin jelenlétében p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatva először egy IX általános képletű vegyületet — ahol Ts jelentése p-toluolszulfonil-csoport — állítanak elő. A IX általános képletű védett amint ezután dictil-foszfát nátriumsójávai, majd ezt követően 48%-os hidrogénbromiddal reagáltatva X általános képletű foszfonsavszármazék keletkezik,amelyet vizes nátrium-hidroxidoldat jelenlétében benzil-oxi-karbonil-kloriddal alakítanak XI általános képletű vegy illetté, ahol Prot jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport. Diciklohexil-karbodiimid vagy (dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy XII általános képletű alkohollal reagáltatva, vagy egy XIII általános képletű vegyülcttel - ahol hal jelentése bróm- vagy klóratom — reagáltatva, valamely XI általános képletű vegyületből XIV általános képletű észter keletkezik, amelyből azután foszfor-pentakloridda! vagy szulfmii kloriddal állítható elő a VII általános képletű közbenső termék. Az I általános képletű vegyüieteket, amelyek képletében R24 jelentése egy R25-CO-NII- általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy XV általános képletű foszfonsavat kapcsolunk össze egy V általános képletű hidroxi-alkanoil-aminosav-észterrel. Célszerűen a kapcsolást valamilyen kondenzálószer, például diciklohcxil-karbodiimid vagy karbonildiimidazol jelenlétében, vagy a XV általános képletű sav aktivált formájával hajtjuk végre. A XV általános képletű foszfonsavak előállítása XVI általános képletű foszfonsav-dimetil-észterekből valamilyen 111 általános képletű acilezett a-aminosavval történhet trietil-amin jelenlétében. Amint azt korábban mái leírtuk, a reakciót ebben az esetben is 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
