198074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 198 074 6 ncuroloxikus hatásokra utaló hátsóvégtag és hólyagbénulással. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint az alábbi módon járhatunk el: A kiindulási (II) általános képletű vegyülctet egy (III) általános képletű tioalkohol nagy fölöslegével reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyület közül előnyös olyat használni, ahol a képletben -Z-X jelentése könnyen lehasadó —O-CH3 vagy —0—C2HS- csoport. Ilyen vegyületeket ismertet a már a bevezetőben említett 181 745 sz. magyar szabadalmi leírás. Használhatunk kiindulási anyagként -Z-X jelentésében —S—CII2 Cllj-esoporlot tartalmazó vcgyilletet is, amelynek előállítását a 2. példában ismertetjük. A (III) általános képletű alkoholt célszerűen a (II) általános képletű vegyületre számolt 30-50 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben végezzük. Oldószerként például éter-típusú oldószereket, mint amilyen a die til - éter, tetralúdrofurán vagy dioxán, vagy klórozott szénhidrogéneket, mint amilyen például a diklórmetán, kloroform, széntetraklorid, benzolt, vagy benzol-homológot (toluol, xilol), vagy egyéb oldószereket, mint például etil-acetátot, acetont vagy dimetil-formamidot, vagy magát a reagensként alkalmazott (111) általános képletű alkoholt alkalmazhatunk. A felsorolt oldószerek legelőnyösebb képviselői a klórozott szénhidrogének, melyeket vízmentes formában alkalmazzuk. A reakciót sav jelenlétében előnyösen pH = 3—5 közötti értéken végezzük. A pH beállításához elsősorban ásványi savakat, mint például sósavat, kénsavat, vagy valamely Lewis-savat, mint például bórtrifluorid-dietiléterátot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsékletet a választott oldószer fagyás- és forráspontját figyelembe véve választjuk meg, általában —60 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció lefutása után a reakcióelegy pH-értékét 7—9-re állítjuk be, például ammónium-hidroxid vagy telített kálium-karbonát-oldattal. A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bcpárlásos módszerrel nyerjük ki és kívánt esetben kromatográfiás és/vagy kristályosítási módszerrel tisztítjuk. A kromatografálást részlegesen dezaktivált aíumínium-oxid- vagy finomszemcsés szilikagél adszorbensen végezzük. A találmány szerinti eljárásban ügy is eljárhatunk, hogy a kapott (I) általános képletű terméket még tovább alakítjuk. így eljárhatunk olyan módon, hogy dc/.acctile/.ésscl J 7-dezacctil-származckol készítünk vagy ecetsavanhidriddel az A szubsztituens hidroxilcsoportját acetilezzük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban mutatjuk be. 1. példa N-Dcznietil-N-(2-hidroxi-etil-tio-rnetil)-vinblasztinhidroklorid 70 mg (0,08 minői) N-dezmetil-N-(metoxi-metil)vinblasztin absz. diklór-metán (3 ml) és 2-merkaptoetanol (0,5 ml, 7,5 mmól) elegycbcn készült 0 °C-os oldatát absz. éteres sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk, a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (a továbbiakban VRK-val) ellenőrizzük (szilikagél, CIIjClj-McOH 20/3, Rf kiind. > térnék). A reakció végpontján (5 perc, 0 °C) az oldatot absz. éterrel (15 ml) hígítjuk. A hidroklorid-só fehér ;sapadék formájában válik le, melyet leszívatunk, és ibsz. éterrel (3 ml), majd pentánnal (3 ml) mosunk. \ fenti úton 65 mg (83%) a cím szerinti terméket kapunk. Átkristályosítása absz. DMF-éterből történhet, hidegen. Vízben jól oldódik, olvadáspontja nem jellemző érték, bomlik. 2. példa N-Dezmetil-B-{etil-tio-mctil)-vinblasztin N-Dc/mctil-N-(metoxi-metil)-vinblas/tin nyerstermék (0,80 g) [előállítását lásd 181 745 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban] absz. diklórmetán (40 ml) és etil-merkaptán (1,7 ml, 23 mmól) elegyében készült oldatot 0 °C-on absz. éteres sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk, és a reakcióclcgyet 10 percen í( keverjük. A reakció végpontján (VRK: CH2C12 — -McOH = 20/2, Rr: termék >kiindulási anyag) megindul a termék sósavas sójának kiválása, melyet absz. éter (50 ml) és petroléter (20 ml) hozzáadásával " teljessé teszünk. A sót éter-petrolétcr 2:1 elcggyel (kétszer 10 ml) mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A bázis felszabadítása céljából a sósavas sót vízben (15 ml) oldjuk, az oldatot cc. ammóniaoldattal pH = = 9,5-re lúgosítjuk, majd diklór-metánnal (négyszer 20 ml) extrahálunk. Az oldat vizes mosása (kétszer 5 ml), szárítása és vákuumbepárlása után 0,72 g nyersterméket kapunk, melyet 20 g szilikagél adszorbensen (0,04-0,063 mm) oszlopkromntográfiával tisztítunk. Az anyagot diklór-mclános oldatban visszük oszlopra, a kifejlesztést diklórmctánnal (100 ml), az eluálást 1%, illetve 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. Az eluátum első 150—200 ml-e anyagot nem tartalmaz. A fenti úton 490 mg (52%) cím szerinti terméket nyerünk. Olvadáspont: 194-196 °C (amorf); C^H^N-tOsS; [a]D+ 26° (c = 1, CIICÍ3), kU + 35° (c=l,CHCl3). 3. példa N-Dcznictil-N-(hcplil-tio-mctil)-vinblaszlin N-Dezmetil-N-(metoxi-metíl)-vinblasztin nyerstermék (0,80g) absz. diklór-metán (40 ml) és heptil-merkaptán (3,5 ml, 23 mmól) elegyében készült 0 °C-os oldatát absz. étcrcs sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk, 10 percen át ezen a hőmérsékleten, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. (VRK: CII2CI2 — —McOM = 20/2, Rf: termék >kiind. anyag). 50 ml absz. éter és 20 ml petroléter hozzáadásakor kiválik a reakciótermék sósavas sója, ezt leszűrjük, majd éterpetroléter 2 :1 arányú eleggyel (20 ml) mossuk. A lég-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
