198074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 198 074 8 száraz sót vízben (15 ml) oldjuk, koncentrált ammóníaoldattal pH = 9,5 re lügosítunk, és az olajosán leváló bázist diklór-mctánna! (négyszer 20 ml) extrabáljuk. Utóbbiból vizes mosás, szárítás és bepárlás után 0,74 g nyersterméket nyerünk, melyet 20 g szilikagél adszorbensen (0,04-0,063 mm) oszlopkromatográfiával tisztítunk. A felvitelt és a kifejlesztést diklór-metánnal (15 és 100 ml), az eluálást 1 %, illetve 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal (100 és 250 ml) végezzük. Az oszlopon maradt vinkiisztin és N-dezmetil-vinblasztin frakciót metanollal (70 ml) mossuk le. Az eluátum első 200 ml-e anyagmentes. A 2% metanolt tartalmazó frakcióból 490 mg (47%) cím szerinti terméket nyerünk. Olvadáspont: 225-226 °C (amorf); C53H72N409S; [o]d + 41° (c = 1, CHC13), kU + 57° (c = 1, CHClj). 4. példa 17-Dezacetil-N-dezmetü-N-(heptil-tio-wetil)vinblasztin 120 mg (0,12 mmól) N-dezmetil-N-(heptil-tiometil)-vinblasztin 0,5 N nátrium-metilátban (7 ml) készült oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a reakciót VRK-n követjük (CH2Cl2-MeOH =20/2, Rf: kiind. >termék). 24 óra múlva a bázist 0,21 ml jégecettel közömbösítjük, az oldatot vákuumban bcpároljuk, majd a maradékot diklór-inetánban (25 ml) oldjuk, és pH = 9,5-nél (1:1 ammóniaoldat) extrahálunk. A szerves fázisból vizes mosás, szárítás, majd bepárlás után J10 mg nyersterméket kapunk, melyet szilikagél adszorbensen (0,04-0,063 mm) oszlopkromatográfiával tisztítunk. Az oldást diklór-metánnal (20 ml), az eluálást 1%, 3%, illetve 5 % metanolt tartimazó diklór-metánnal (100, 200 és 300 ml) végezzük. 87 mg (76%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 145-147 °C (amorf); CjjIUoNxjOgS; [a]D=+47° (c = 1, CHCI3). 5. példa N-Dezmetil-N-{benzil-tio-metil)-vinblasztin N-Dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin nyersterméket (0,80 g) absz. diklór-metán (40 ml) és benzilmerkaptán (2,8 ml, 23 mmól)elegyében oldjuk, majd a 0 °C-ra lehűtött oldatot absz. éteres sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk. A reakcióelegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, a reakciót VRK-n követjük (CH2 — Cl2— MeOH =20/2, Rf. termék > kiind. anyag). Az oldatból hamarosan megindul a termék sósavas sójának kiválása, ezt absz. éter (50 ml) és petroléter (20 ml) hozzáadásával teljessé tesszük. A kivált sót leszívatjuk, éter-petroléter 2:1 eleggyel (20 ml) mossuk, vákuumban szárítjuk. Az így kapott sót vízben (10 ml) szuszpendáljuk, koncentrált ammóniaoldattal pH = 9-re lúgosítjuk, a kivált bázist diklórmetánban (négyszer 20 ml) átrázzuk. Utóbbit vízzel mossuk, az oldat szárítása és bcpárlása után 0,70 g nyersbázist kapunk, melyet 20 g szilikagél adszorbensen (0,04—0,063 mm) oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A felvitelt és a kifejlesztést diklór-metánnal (15 és 100 ml), az eluálást 1%, majd 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal (100 és 250 ml) végezzük. Az eluátum első 150—200 ml-c anyagot nem tartalmaz. A fenti úton 480 mg (47%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 176—178 °C (amorf); CssH^NijOgS; [a]D +87° (c=l,CHCl3), [o]546 +105° (c = 1, CHCI3). 6. példa N-Dezmetil-N-(benzil-tio-metil)-vinblasztin 10 mg (0,01 mmól)N-dezmetil-N-(heptil-tio-metil)vinblasztin absz. diklór-metán (3 ml) és bcnz.il-merkapláu (0,05 ml, 40 mmól) elegyében készült 0 °C-os oldatát absz. étercs sósavoldaltal pH = 2-rc savanyítjuk, a reakciót VRK-val követjük (CH2C12—MeOH = = 20/2, Rf:kiind.anyag>termék)a 24 óra múlva akivált sósavas sót egy csepp metanollal oldatba visszük, a reakcióelegyet diklór-metánnal (3 ml) hígítjuk, majd 1 :1 hígítású ammóniaoldattal (2 ml) a savat közömbösítjük. A szerves fázisból vizes mosás, szárítás, majd bepárlás után 8 mg cím szerinti terméket nyerünk. 7. példa N-Dezmetil-N-{fenil-tio-metil)-leuroz\n Az N-(metoxi-metil)-leurozin nyerstermék (1,2 g) — melyet leurozin-szulfátból készítettünk a 181 745 sz. magyar szabadalmi leírás szerint eljárva — absz. diklórmetán (50 ml) és tiofenol (4 ml) elegyében készült 0 °C-os oldatát intenzív keverés közben, részletekben adagolt absz. éteres sósavoldattal pll = 2-es értékre savanyítjuk. A reakció előrehaladását VRK-n követjük (CH2C12—MeOH =20/2, Rf: termékek >kiind. anyag). A reakció végpontján (kb. 30 perc, 0 °C) éter-petroiéter 1:1 clcgyével (100 ml) a termék sósavas sóját leválasztjuk, majd a fen ti oldószcrelcggyel a reagcnsfelesleget kimossuk. A légszáraz sót vízben (15 ml) oldjuk, majd ammónium-hidroxidos kezelés után pH = 9-nél a bázist diklór-metánnal (négyszer 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (kétszer 15 ml) mossuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ilyen módon 440 mg (29 %) N-dezmetil- N-(feni!-tjo-meti!)-leurozint nyerünk. Megjegyezzük, hogy a termelést leurozin-szulfátra számolva adjuk meg. Az egyes anyagok ismételt tisztítása további kromatográfiás tisztítással történhet. Olvadáspont: 178 180 °C (amorf);C,2I1W)N409S; 1<*]d + 96° (c = 1, Cl IC! 3), [a]S46 +122° (c= 1,CHC13). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
