198073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]-tiazol-7-karbonsav előállítására
5 lí 8 073 6 adjuk. Az elegyet 40 °C-on tartjuk 17 órán keresztül, majd 4 g szenet adunk hozzá. Még 2 órán keresztül 40 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra lehűtjük és kovaföldön szűrjük. Az elegy pH-értékét 3Ó ml tömény (37%-os) sósavval 4-rc állítjuk be. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, háromszor mossuk vízzel, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 mmHg), 20 °C-on szárítjuk. Így 31,4 g 3-(3-piridil)-lII,3H-pirrolo[l,2-c]tia/.ol-7-karbonsavat kamunk, krém színű kristályok alakjában, amely 215 C-on olvad. A kapott termék 1 (—)a-metil-benzil-amin jelenlétében végzett 1H—NMR analízise csak az ismertetett D-enantiomer-sav sójának a megfigyelését tette lehetővé (az enantiomer tisztasága >95%). A reakció hozama 88% az alkalmazott észterre számítva, az összhozam 63,6% a 3-formil-tiazolidin4-karbonsavra számítva. 3. példa a) Az észter [(VII) általános képletüR = -C2H5] előállítása metánszulfonil-kloríd jelenlétében 3,54 ml metánszulfonil-klorid 47 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben, egy óra alatt, 20 °C körüli hőmérsékleten 10 g 3-fonnil-2-(3-piridil)tiazolidin-4-karbonsav cisz diasztereomerjének 6,45 ml trietil-amin és 38,5 ml diklór-mctánnal készített oldatát adjuk. 15 percen át keverjük, majd 35 perc alatt, 20 °C-on 6,21 g 2-klór-akrilsav-etilészter, 13 ml trietil-amin és 21 ml diklór-metán oldatát adjuk hozzá. 30 percig keverjük az elegyet, majd visszafolyató alkalmazásával forraljuk, 40 °C-on, 30 percen át. Az elegyet 20 °C-ra lehűtjük és 100 ml desztillált vízzel felvesszük. A vizes fázist 25 ml diklór-mctánnal felvesszük és a szerves fázist félig telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, az oldószert bepároljuk, így 10,75 g nyerstennéket kapunk. Ez utóbbit folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélt (0,063— 0,2 mm) tartalmazó 50 mm átmérőjű oszlopon, cluensként ctil-acctátot használunk. Ekkor 7g3- (3-piridil)-] H,3Il-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboiisav-ctílésztert kapunk sárga olajként, amely állás közben kikristályosodik (a hozam 60,8% az alkalmazott savra számítva). b) Az (1) képletü sav előállítása A fentiek szerint előállított észter 6,13 g-jának 17 ml etanollal készített oldatához 10 perc alatt 4,43 g kálium-hidroxid 27 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 18 órán keresztül 40 °C-on melegítjük, majd 0,617 g szenet adunk hozzá. Ezt követően még egy órán át 40 °C-on tartjuk az elegy hőmérsékletét, majd 20 °C-ra lehűljük és szűrjük. Az elegy pH-értékét tömény sósavval 4-re állítjuk be A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel háromszor mossuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 mmHg), és 20 °C-on szárítjuk. így 4,55 g 3-(3-píridil)-111,311-pirrolo[l,2-cJ- tiazol-7-karbonsavat kapunk, krémszínű kristályként, olvadáspontja 214 °C, optikai forgatóképcsség +158°, (c = 2; nHaOH); az összhozam 50,3% a 3-formil-2- (3-piridil)-tiazolidin-4-knrbonsuvra számítva. 4. példa a) Az észter [(VII)általános képletü, R =-C2//5] előállítása oxalil-diklorid jelenlétében Négynyakú, mechanikus keverővei, adagolóval, hőmérővel, hűtő vei—amely gazométerhez kapcsolódik — ellátott 250 ml-es lombikba 10 g 3-formil-2-(3-piridil)íiazolidin-4-karbonsav cisz diasztereomerjét és 63,5 ml diklórt-metánt helyezünk. Ezt követően eseppenként, 14 perc alatt, szobahőmérsékleten 6,45 ml trietilamin t adunk hozzá. 10 perces keverés után a közeg homogénné válik. Majd 24 °C-on, 48 perc alatt 5,90 g oxalil-diklorid 22 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az adagolás folyamán a közeg fokozatosan heterogénné, sárgás, narancssárga színűvé válik s/.énmonoxid és szén dioxid szabaddá válása közben. Majd 15 percen keresztül keverjük az elegyet szobahőmérsékleten és 34 perc alatt 6,20 g 2-klór-akrilsavetilészter és 9,44 g trietil-amin 21 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Ismét széndioxid válik szabaddá; ezt követően a közeg fokozatosan homogén, gesztenyebarna-színű lesz. Majd a reakcióclegyet 30 percen át 40 °C-on melegítjük. 20 °C-ra lehűtjük és 100 ml vízzel felvesszük. A szerves fázist leöntjük, a vizes fázist 100 ml diklór-metánnal extraháljuk és a szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert 20 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 mmHg) bepároljuk és így 11 g nyersterméket kapunk, amelyet folyadékkromatográfiás eljárással, 100 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 50 mm átmérőjű oszlopon tisztítunk, eluensként etil-acetátot használunk. 5,78 g 3-(3-piridil)lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsav-etilésztert kapunk sárga olajként, amely állás közben kikristályosodik, (a hozam 50,2%, az alkalmazott savra számítva). b) Az (I) képletü sav előállítása A fentiek szerint előállított észter 5,26 g-jának 14,6 ml etanollal készített oldatához 10 perc alatt 3,8 g kálium-hidroxid 25 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 18 órán keresztül 40 °C-os hőmérsékleten melegítjük, majd 0,526 g szenet adunk hozzá. Ezt követően még egy órán keresztül a hőmérsékletét 40 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra lehűtjük és szűrjük. Az elegy pH-értékét tömény sósav hozzáadásával 4-re állítjuk be. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd háromszor vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, (2,7 kPa, 20 mmHg), 20 °C-on szárítjuk. így 4,32 g 3-(3-piridil)-lH,3H- pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavat kapunk, krémszínű kristályok alakjában, op.: 215 °C; optikai forgatóképessége 4-159,7° (c = 2, n I la Ol 1); az összhozam 45,9% az alkalmazott 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin- 4-karbonsavra számítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
