198071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-klór- szubsztituált cefalosporin-származékok előállítására
1 198 071 2 A találmány tárgya eljárás ember és állatok baktérium okozta fertőzéses betegségének kezelésére alkalmas 3-klór-szubsztituált cefalosporinok előállítására. Amióta E. P. Abraham felfedezte a cefalosporin C-t, igen sokféle szerkezetileg különböző cefalosporin antibiotikumot dolgoztak ki, és állítottak elő. Ezek között a széles spektrumú cefalosporinok között bizonyosak klinikai jelentőségűek. Ilyenek például a cephalotin, a cephaloridine, a cefazolin, a cefamandole, a cefoxitin, a cephapirin, a ceftazidim, a cefotaxim, a cefuroxin, a cephalexin és a cefaclór. A cefalosporin antibiotikumok osztálya, az alább felsorolt kivételektől eltekintve, a gyomor-bél rendszerben gyengén megkötődő anyagok összessége, és így ezeket parénterális úton kell adagolni. Annak ellenére, hogy igen sokféle szerkezetileg eltérő cefalosporint dolgoztak ki és szintetizáltak, nem sok ismeret áll rendelkezésre azzal kapcsolatban, hogy milyen szerkezeti egységek jelentése szükséges a molekulában ahhoz, hogy' a gyomor-bél rendszerben könnyen abszorbeálődjon. A fentiek alól kivétel a cephalexin, a cefaclór és a cephradine. Ezek az antibiotikumok igen jól abszorbeálódnak a gyomor-bél rendszerben és ennél fogva hatásosan adagolhatok orális úton. Szerkezetüket tekintve ezek a vcgyülctek 7-helyzctű oldalláncként vagy fenil-glicil-csoportot, vagy szerkezetileg hasonló 1,4-ciklohexadienil-glicil-csoportot tartalmaznak. Hasonlóan más olyan cefalosporinok, amelyek aril-glicilcsoportot tartalmaznak a 7-helyzetben ugyancsak abszorbeálódnak orális adagolás esetén. Következésképpen úgy vélték, hogy a nagyfokú orális abszorpcióhoz szükséges szerkezeti sajátság a 7-helyzetben található aril-glicil-csoport oidatlánc vagy ezzel közeli analóg csoport jelenléte a molekulában. A 4 064 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Chauvette 3-kIór-7-acilamido- 3-cefém-4-karbonsav vegyületeket írt le, amelyek antibiotikus hatásúak. A szabadalmi leírás 25 oszlopában Chauvette leírja ezeknek a nem aril-glicil-szubsztituált anyagoknak parenterális, például szubkután vagy intramuszkuláris adagolását Ezzel szemben a 3 925 372 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Chauvette cefaclór és rokon vegyületeket, valamint ezek orális adagolás esetében tapasztalt hatásosságát írta le. Szerkezetét tekintve a cefaclór a ccfém alapváz 7-helyzctébcn D-fcnil-glicU- csoportot, mint arii-glicil-oldailáncot, tartalmaz. A találmány tárgya eljárás az (la) általános képletű 3-klór-szubsztituált cefalosporinok előállítására, ahol R jelentése a (3) általános képletű csoport, ahol Z jelentése kén atom, és R1 jelentése halogénatom, aminocsoport, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport. E vegyületek nem tartalmaznak arii-glicil-oldailáncot, és ennek ellenére szájon át történő adagolás esetében meglepően magas felszívódást mutatnak. Az (la) általános képletű 3-klór-szubsztituált cefalosporinokat ismert eljárásokkal, előnyösen a 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, vagy sója, vagy karboxi-védett észter-származéka N-acilezése segítségével állítjuk elő. A 4 064 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Chauvette leírta a 3-klór alapvegyületet, és ennek számos módszer szerint végzett N-acilczését Részletesebben, a találmány tárgya eljárás a fent megadott (la) általános képletű vegyidet előállítására, melynek során a (2) általános képletű vcgyüictct, ennek sóját vagy karboxi-védett származékát a (9) általános képletű acilezőszerrel, ennek védett és/vagy aktivált származékával, ahol R jelentése a fent megadott, acilezzük, majd kívánt esetben a jelenlevő aminocsoport, hidroxilcsoport vagy karboxilcsoport védőcsoportokat eltávolítjuk; kívánt esetben az (la) általános képletű védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületből a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, és szabad savat állítunk elő; vagy kívánt esetben az (la) általános képletű védett aminocsoportot tartalmazó vegyületből az aminovédőcsoportot eltávolítjuk, és szabad amint állítunk elő. A szakember számára világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállítása során karboxilcsoport, aminocsoport vagy hidroxilcsoport védőcsoporlok alkalmazása lehet szükséges. A „védőcsoport” elnevezés alatt olyan szubsztituenseket értünk, amelyeket a molekula egy adott reaktív egységéhez kapcsolva megakadályozzák ezen a helyen nem kívánt reakciók végbemenetelét. Például az „amino-védőcsoport” elnevezés alatt a szakirodalomban leírt bármely olyan szubsztituenst értünk, amely aminocsoport uitrogénatomjához kapcsolható és a kívánt helyen könnyen, például hidrogenolízis -vagy hidrolízis segítségével, eltávolítható Ilyen védőcsoportokat gyakran alkalmaznak a találmány szerinti vegyületek előállítása során, és ezek a szerves oldószerekbeni oldhatóság növelését szolgálják, vagy megakadályozzák, hogy nem kívánt reakciók játszódjanak le a szabad aminocsoport jelenléte miatt a molekulán. Az (la) általános képletű vegyületek, amelyek amino-védőcsoportot tartalmaznak, az előnyösebb szabad amino-vegyületek szintézisének előnyös közbenső termékei. Az alkalmazott amino-védőcsoport pontos megadása a találmány szerinti eljárás szempontjából nem döntő befolyású és bármely ismert amino-védőcsoport alkalmazható. Jellemző amino-védőcsoportokat írtak le J. W. Barton „Protective Groups in Organic Chemistry”; J. F. McOmie, Ed., Plenum-Press, New York, N. Y., 1973. 2. Fejezet, cs Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiicy and Sons, New York, N. Y., 1981, 7.. Fejezet, munkáikban. Mindkét utalást referenciaként adjuk meg az aminovédőcsoportok vonatkozásában. A legáltalánosabban alkalmazott amino-védőcsoportok például az I —10 szénatomszámú aikanoilcsoportolc, mint például a formilcsoport, az acetilcsoport, a klór-acctil-csoport, a diklór-acctil-esoport, a propionil-csoport, a hcxanoil-csoport, a 3,3-dicíilhexanoil-csoport, vagy a 7-kiór-butitil-csoport; az 1—10 szénatom számú alkoxi-karbonij-csoportok és az 5—15 szénatomszámú ariíoxi-karbonil-csoportok, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
