198070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(helyettesített)amino-3-helyettesített cefalospiránsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A vizes maradékot diatomafoldön megszűrjük, pH- ját 5-re állítjuk, és egy 50 ml-es Amberlitc XAI) 2 ioncserélő oszlopra visszük fel. Az oszlopot vízzel, majd metanollal mossuk. A metanolos fázist bepároljuk. így 150 mg cím szerinti terméket kapunk krémszínű szilárd anyag formájában. ÍR (KBr) 1760 cm'1 (0-laktám -C=0) 2. példa (Z)-7-{J(2-Amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino)-3-[ Í5[4-(1,1 -dimetil-etil)-fenil]-l ,2,3- -tiadiazol4-il}-tio metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2 0]okt-2-én-2-karbonsav 0.5 g Cefotaxim-nátriumsó, 0,4 g 5-[4-(l ,1 -dimetil-etil)-fenil]-l ,2,3-tiadiazol4-tiol-káliumsó és 16 ml víz elegyét 5,5 óra hosszat 70 °C-on tartjuk, miközben a pH-t 6,8-7,2 értéken szabályozzuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrlet pH-ját 5-re állítjuk, és 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes maradékot diatomaföldön megszűrjük, és pH-ját 2 n sósavval 2,5 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és így 86 mg cím szerinti terméket kapunk, világos narancsszínű anyag formájában. [a]fo6= —10°±2 (0,885 (DMSO) ÍR (JCBr) 1770 cm'1 (/3-laktám -OO). 3. példa 7-Amino-3-[[/5-( 1,1 -dime til -etil)-1,2,3-tiadiazol- 4-il/-tio]-mctil}-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én -2 -karbonsav 3,55 g 3-[(acetiI-oxi)-metil]-7/3-amino-8-oxo4-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (7-amino-cefalosporánsav), 2,55 g 5-(l ,1 -dimetiletil)-l ,2,3-tia diazol4-tiol-nátriumsó, 1,11 g nátrium-hidrogén -karbonát, 65 ml víz és 30 ml aceton elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet aktív szénnel kezeljük, majd diatomafoldön leszűrjük. Ezt a szűrletet 2 n sósavval pH=3,4 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 1,5 g cím szerinti terméket kapunk, bézsszínű szilárd anyag formájában. IR (KBr) 1780 cm"^ (/3-laktám -OO). 4. példa 7-Amino-3-{[/5-(l ,1 -dimetil-etil)-l ,2,3-tiadiazol- 4-il/-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter 1,4 g 7/3-amino-3-{[/5-(l,l-dimetil-etil-l,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metil}-8-oxo-5-tio-l-azabiciklo[4.2.0]okt■2-én-2-karbonsav és 3,0 g difenil-diazometán elegyét 50 ml acetonitrilben 48 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így olajos terméket kapunk. Ezt az olajat preparatív TLC lemezeken ismételten kromatografáljuk, eluálószerként etil-acet^t és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Így 914 mg cím szerinti terméket kapunk, bézsszínű szilárd anyag formájában. ÍR (KBr) 1775 cm'1 (/3-laktám -OO). 5. példa (Z)-3-í[/5-(l ,l-Dinretil-etil)-l ,2,3-tiadiazol- 4-il/-tio|-metilj 7-/((metoxi-imino)-/2-[(trifenilmetil)-aminoJ4-tiazolil/-acetil}-amino/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter 444 mg 2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-ecetsav, 553 mg 7/?-amino-3-{[)5-(l ,1 -dimetil-. •etil)-l ,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metil } -8oxo-5-tia-l -azabiciído[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter, 247 mg 2-etoxi-l(2H)-kinolinkarbonsav-etil-észter és 15 ml diklór-metdn elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 0,5 n sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sósvízzel extraháljuk, majd bepároljuk, így 808 mg cím szerinti terméket kapunk, sárga üvegszerű termék formájában. ÍR (KBr) 1785 cm'1 (/3-laktám -OO). 6. példa (Z)-7-{j(2-Amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil)-amino-3*3-lj/5-(l ,1 -dimetil-etil)-l ,2,3- -tiadiazol4-il/-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l - -azabiciklo|4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 10 ml diklór-metánban, jeges fürdőn feloldunk 750 mg (Z)-3-f[/5-(l,l-dimetil-etil)-l,2,3-tiadiaz.ol4- -il/-tio]-metií}-7dl {_(metoxi-imino)-[2-/(trifenil-metil)-amino/4-tiaz.olil|-acetil } -amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklol4.2.0)okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észtert és 5 csepp anizolt. Hozzáadunk 2 ml trifluor-ecetsavat és az. elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és éterrel trituráljuk. A kapott szilárd terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk, majd 2 óra hosszat 5 ml 8071-os hangyasavval keverjük. Az elegyet 5 ml vízzel hígítjuk, és leszűrjük. A szűrletet aktív szénnel kezeljük, újra leszűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk, így 260 mg cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában. ÍR (KBr) 1770 cm'1 (/3-laktám -OO). 7. példa (6R,transz)-3-{[(5-metil-l ,2,3-tiadiazol441)-tio]-metil}-8-oxo-7-[(2-tienil-acetil)-amino]-5- -tia-l-azabicikio[4.2.0]okt-2-én-2-ícarbonsav-1,1-dimetil-etil-észter 2,60 g t-butil-7/3-(tienil-acetil-amino)-3-jód-metil-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát, 800 mg 5-metil-l,2,3-tiadiazoÍ4-tiol-nátriumsó és 75 ml vízmentes etanol elegyét 2 óra hosszat keverjük. Az. oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánnal felvesszük, szűrjük, majd Bio-Sil A töltettel ellátott 40x400 mm méretű oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0%-tól 2%-ig terjedő metanol-grádiensű diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat összesítjük, bepároljuk és etanolból kristályosítjuk, így 1,75 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 155—157 °C. 198.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
