198070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(helyettesített)amino-3-helyettesített cefalospiránsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.070 1 H-NMR (300 MHz, CI)C13): 5 1,49 (s. 9H, t-butil), 2,57 (s, 3H, CH3), 3,65 (AB quartet, 2H, 4- -CH2), 3,85 (s, 211, CHjCO), 4,18 (AB quartet, 2H, CH2S), 4,93 (d, 1H, J=4,9Hz, 6-H), 5,80 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H), [6,97 (m, 2H) és 7,26 (m, 1 H) (tienil)J. 8. példa (6R,transz)-3- [(5-Metil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tioj-mctil -8-oxo-7-[(2-tienil-acetil)-amino]-5-tia-l - -azabidklo[4.2 0]ok t -2 -én -2-karbonsav 2.62 g 7. példa szerinti termék. 20 ml vízmentes anizollal készült 0 °C-os oldata és 25 ml diklór-metán elegyét 20 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. Bepárlás után a maradékot a 7. példában ismertetett módon kromatografáljuk, így 950 mg cím szerinti terméket kapunk. 1 H-NMR (300 MHz, CDCi3): 5 2,57 (s, 3H), 3,70 (AB quartet, 2H, 4-CH2), 3,87 (s. 2H), 4,17 (AB quartet, 2H, CH2S), 4,97 (d, 1H, J4,8Hz, 6-H). 5,76 (dd, 1H, J=9,24Hz, 4,8Hz, 7-H). [6,98 (m, 2H) és 7,24 (m, 1H) (tíénil)]. 9. példa (6R,transz.)-3-{j(5-Etil-l,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-metilj-8-oxo-7-[(2-tieníl-acetil)-amino]-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l ,1 - -dimetil-etil-észter 2.62 g 7j3-(trienil-acetil-amino)-3-jód-nietil-8-oxo-5- -tia-1 -azabidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l ,1 -dimetil-etil-észter, 900 mg 5-etil-l ,2,3-tiadiazol4-il-tioi-nátriumsó és 75 ml vízmentes etanol oldatát 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, szűrjük, és Bio-Sil A töltettel ellátott 40x400 mm métertű oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0%-tól 2%-ig terjedő metanol-grádiensű diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 167,5-169 °C. 1 H-NMR (300MHz, CDC13): 6 1,35 (t, 3H), 1,56 (s, 9H), 2,95 (q, 2H), 3,65 (AB quartet. 2H, 4-CH2), 3,85 (s, 2H), 4,18 (AB quartet, 2H, CH2S), 4,93 (d, 1H, J=4,9Hz, 6-H), 5,80 (dd, 1H, J=9.2Hz, 4,9Hz, 7-H) [6,98 (m, 2H) és 7,26 (m, 1H) (tieníl)]. 10. példa (6R,transz)-3-][(5-Etil-l ,2,3 -ti a di a zol 4 -í 1 )-ti o] - -metil}-8-oxo-/-[(2-tienil-acetil)-amino]-5-tia-l-azabidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 1,08 g 9. példa szerinti termék 5 ml vízmentes anizollal készült 0 °C-os oldata és 25 ml diklór-metán elegyét 10 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. 30 perc múlva az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a nyers savat etil-acetátban oldjuk, és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer extraháljuk. Az alkálikus exlraktumokat egyesítjük, pH-ját 3-ra állítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így világos narancsszínű habot kapunk. Ezt a habot die til -éterben szuszpendáljuk, majd 5 összegyűjtjük, így 650 mg dm szerinti terméket kapunk. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 1,32 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,68 (AB quartet, 2H. 4-CH3), 3,86 (s,2H), 4,19 (AB quartet, 2H, CH2S), 4,98 (d, 1H, J=4,8Hz, . . 6-H), 5,79 (dd, 1H, J= 9,2Hz, 4,8Hz, 7-H), [6,98 (m, 10 2H) és 7,25 (m, 1H) (tieníl)]. 11. példa (6R,transz)-7-{j/(2-Trifenil-metil-amino)4- -tiazolil/-(mctoxi-imino)-acetil]-aminoy3- [(5-metil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-metil -8- -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-1,1 -dime til-etil-észter 2,06 g (Z)-7/3-{[/(2-trifenil-metil-amino)4-tiazolil/- 20 -(metoxi-imino)-acetil]-amino}-3-jód-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav! ,1 -dimetil-etii-észter, 750 mg 5-metil-l ,2,3-tiadiazol4-tiol-nátriumsó és 50 ml etanol oldatát 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot diklór-metánnal felvesszük, szűrjük, és Bio-Sil 25 A töltettel ellátott 40x400 mm méretű oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0%-tól 5%-ig terjedő metanol-grádiensű diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakdókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, így narancsszínű habot kapunk, amelyet hexánnal triturálunk, és a kapott amorf szilárd anyagot összegyűjtjük. így 1.1 g cím szerinti terméket kapunk. (s, 3H), 3,70 (AB quartet, 2H, 4-H). 4,07 (s’ 3H) 35 í’TM ■S0' 5’02 <d>1H’ J^’-9Hz, 6-H), 5,93 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H), 6,73 (s IH ti azol H), 6,85 (d, NH), 7,49 (bs, 15H). 40 12 példa 45 50 55 60 [6R-[6a,7ß(Z)]}-7-J[(2-Amino4-tiazolil-{metoxi--imino)-acetil]-anáno}-3-í[(5-metil-l ,2,3-tiadiazol- 4-il )-tio]-metilJ-8-oxo-5-tia-1 -azabi dklo[4.2 .OJokt-2-én-2-karbonsav 840 m^ 11. példa szerinti termék 2 ml anizollal készült O^C-os oldatát és 10 ml vízmentes diklórmetán elegyét 5 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. 30 perc múlva az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a nyers savat dietil-éterrel trituráljuk. A kapott nyers savat fölösleges mennyiségű 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátban oldjuk, leszűrjük, és újra megsavanyítjuk pH=3-ig. A kapott narancsszínű csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. IR(KBr) 1770,cm'1. 1 H-NMR (300 MHz, CD3SOCD3): 5 2,45 (s, 3H), 3,55 (AB quartet, 2H, 4-H), 3,85 (s, 3H),4,20 (AB quartet, 2H, CH2S), 5,05 (d. 1H, J=4,9Hz, 6-H), 5,65 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H), 6,75 (s, 1H, tiazol H), 7,21 (bs, NH2), 9,60 (d, NH). 5
