198068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penemszármazékok előállítására
1 2 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor 650- 650 ml vízzel, kétszer 650 650 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 650-650 ml só-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és etil-acetát 1:19 arányú elegyét használjuk. Hozam: 13.3 g. 1 H-NMR (CDCI3) 300 MHz: 1,36 (d, 311, J=6,2 Hz), 2,46 és 2,51 (2 br d, 1H), 2,6-2,9 (m,4H), 3,14 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,81 és 3,93 (2dd, 1 H, J= =8, 14 Hz), 4,23 (m, lH),4,66(dd, 1H, 1=5.6. 13Hz), 4,77 (dd, 1H, J=5,6, 13Hz), 5,25 (d, 1H, J=10,5Hz), 5,41 (d, 1H, J=17,1 Hz). 5,67 és 5,70 (2s. IH), 5,94 (ddt, 1H, J=5,6,10,5,17,1). lR(KBr) cm'1: 3233. 1767, 1681, 1495, 1316, 1201, 1124. Fentiek szerint eljárva a 4. példa szerinti terméket a terc-butil-dimetil-szilil-védőcsoport eltávolításával 5R,6S-6-(l R-l -hidroxi-etíl )-2-(terc-butil-tio)-2- -penem-3-karbonsav-allil-észterré alakítjuk, ez. a lépés a (1) általános képletű vegyületek továbbfelhasználási lehetőségét mutatja be. 6. példa 5R,6S-6-(l R-l -hídroxi-eti 1 -2-(cisz-1 -oxo-3-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav-nátrium só Lánggal szárított, alumínium-fóliával borított edénybe argon-atmoszférában 16,7 g (43 mmól) előző példa szerinti terméknek 400 ml gázmentes CHjCl2-dal készült oldatát, 1,69 g (6,5 mmól) trifenil-foszfint, 60,1 ml 0,82 mólos, etil-acetáttal készült 2-etil-hexánsav-nátriumsót (49 mmól) és 3,69 g (3,2 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-pal!ddiumot viszünk. A reakdóelegyet szobaliőmérsékleten hetven perdg kevertetjük, majd további 350 mg tetrakisz-(trifenil-foszfm)-palládiumot adunk az elegyhez és az elegyet 25 perdg szobahőmérsékleten kevertetjük. 275 ml gázmentesített etil-acetátot adagolunk az elegyhez mintegy 6 perc alatt, ezután a reakdóelegyet szobahőmérsékleten 30 perdg kevertetjük, szűrjük, majd a kapott szilárd anyagot rövid ideig levegőn szárítjuk, ezután 180 ml acetonnal harminc perdg szuszpendáljuk, szűrjük, szárítjuk, így 15,3 g (97%) sárga színű szilárd anyagot kapunk, a kapott termék két diasztereoizomer elegyéből áll, a vegyület azonos a 130 025. számú európai szabadalmi bejelentés 20. oldalán a 2. példában leírt cisz-I-oxo-3-tiolani izomerrel. Fentiek szerint eljárva az előző példa szerinti terméket az allilcsoport leszakításával hasonló hozammal 5R,6S-6-(l R-l -hidroxi-etil)-2-(terc-butil-tio)-2- -penem-3-karbonsav-nátriumsóvá alakíthatjuk. Ez a lépés a (1) általános képletű vegyületek továbbfelhasználási lehetőségét mutatja be. 1. Előállítás Glioxilsav-allil-észter -monohidrát 23,9 g (0,104 mól) borkősav-diallil-észtert 500 ml éterben oldunk fel. az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, nitrogén atmoszférában kevertetjük. Az oldathoz egy adagban 47,3 g (0,298 mól) perjódsavat adunk. Az elegyet 2,5 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk, a kapott szilárd anyagot dekantálással és szűréssel elkülönítjük. A szűrletet 250- 250 ml telített NajSsC^ -oldattal háromszor mossuk, majd az ismételten keletkező szilárd anyagot egy újabb szűréssel eltávolítjuk. A második szűrletet nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, 17,8 g olajos terméket kapunk, amit éterrel kétszer eldörzsölünk, kétszer szűrünk, az étertől elválasztva újabb 15,6 g olajos terméket kapunk. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, közben vékonyréteg kromatográfiás ellenőrzést végzünk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk, az első frakdókat, amelyek kevéssé poláros szennyezést tartalmaznak, eldobjuk. A cím szerinti vegyilletet tisztán, olajos anyagként kapjuk, hozam: 11,3 g, VRK: Rf= 0,25 (hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegye). 2. Előállítás 3S,4R-3-[ 1 R-l -(Dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etil]- 4-|cisz-l -oxo-3-tiolanil-tio-(tiokarbonil)-tio]--2-azetidinon Lánggal szárított, háromnyakú edényt mechanikus keverővei, cse[>egtető tölcsérrel és alacsony hőmérséklet mérésére alkalmas hőmérővel látunk el, az edénybe nitrogén-atmoszférában 4,26 g (23,9 mmól) cisz-3-(acetil-tio)-tiolan-l-oxidnak 90 ml izopropilalkohollal készült oldatát adjuk. A reakrióelegy belső hőmérsékletét -20 °C-ra csökkentjük, majd egy adagban 1.18 g (21,9 mmól) nátrium-metoxidot adunk hozzá. A reakdóelegyet -20 és —25 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük kilencven percig, majd hagyjuk -10 °C-ra felmelegedni. A reakdóelegyet ezután ismét lehűtjük -30 C-ra és 7,94 g (104 mmól) szén-diszulfidnak 30 ml izopropilalkohollal készült oldatát csepegtetjük hozzá mintegy harminc perc alatt. A reakdóelegyet —25 és - 30 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük 40 perdg. 6 g (20,9 mmól) 3R,4R-4-acetoxi-3-[lR-l(dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etil]-2-azetidinon-nak [Leanza és társai: Tetrahedron 39, 2505-2513 (1983)] 54 ml izopropilalkohollal készült oldatát csepegtetjük hozzá mintegy 30 perc alatt. A reakdóelegyet -20 °C hőmérsékleten harminc perdg kevertetjük. majd hagyjuk 0 °C hőmérsékletre felmelegedni, ezt követően 0-1 °C hőmérsékleten kilencven perdg kevertetjük. A reakdóelegyet 150 ml telített ammónium-klorid-oldatta! meghígítjuk, majd 200 mi etil-acetátot adunk hozzá, az elegyet választó-tölcsérbe visszük, 150 ml só-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist további 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 100-100 ml só-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist 5 °C-ra lehűtjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, viszkózus olajat kapunk. Az olajat 50-50 ml metilén-klorid adagokkal négyszer azeotrópos desztilládónak vetjük alá, magas vákuumban desztillálva 8,32 g (90,5%) sárga, habszerű anyagot kapunk, a termék a dm szerinti diasztereoizomert tartalmazza. Fenti habszerű anyag egy részét két óra hoszszat izopropil-éterrel keverve, analitikai célokra alkalmas mintát készítünk. A sárga színű szilárd terméket szűrjük, szárítjuk, olvadáspontja: 85-89 °C (bomlás). 198.068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
