198068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penemszármazékok előállítására
1 2 lile man al í/j íü C, 6 ll2 9 03 NS4 összegképletre: számított: C: 43.69, H: 6.65, N: 3,197', talált: C: 43,41, H: 6,38, N: 3.06%. lR(KBr)cmM: 1770. 1H-NMR (CDC1,) delta (ppm): 0.072 (s, 311, CHjSi), 0,077 (s. 311, CHjSi). 0.877 (s, 9H, t-butil), 1,21 (d. J=6,l Hz., 3H, CH,). 2.74-3,24 (m, 6H, 3CH2), 3,78 (m, 1H, CHS), 4,29 (dd. J= =6,1, 3,7Hz, 1H, CH), 4.55 (m, 1H. CHO). 5,65 (m, 1H. CHS), 6,65 (bs. 1H, NH). 3. Előállítás 2R- és 2S-2-Hidroxi-2-[3S,4R4-(eisz.l -oxo-3-tiolanil-tio-(tiokarbonil)-tio)-3-(l R-1 -(terc-butil-di metil-szilil-oxi )-etií )-2-az.etidinon-I -ilj-ecetsav-allil-észter 2,65 g (6,03 rnmól) előző előállítás szerinti terméket 47 ml benzolban feloldunk, az oldathoz 1.59 g (12.06 mmól) 1. előállítás szerinti cím vegyületet adunk, az elegyet nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a ledesztilláló vizet Dean-Stark féle feltéttel elkülönítjük. 18 óra eltelte után újabb glioxilsav-észter adagot adunk az elegyhez, a visszafolyató hűtő segítségével végzett forralást további 24 óra hosszat folytatjuk. Ezt követően a' reakrióelegyet 5 ml térfogatra betöményítjük, szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, így 2,83 g cím szerinti vegyületet kapunk. ’H-NMR (CDCi3) delta (ppm): 0.05. 0.07 és 0,08 (3s, 6H), 0,87 és 0,88 (2s, 9H). 1.22 és 1.23 (2d J=6,3 és 6.2, 3H). 2,72-3,01 (m, 4H). 3,14-3.22 (m, 1H), 3.33-3,40 (m, 1H), 3,66-5.04 (m, 2H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,55-4,77 (m. 3H). 5,28-5,41 (m, 2H), 5,13-5,18 és 5.52 (m, és d, J=9,l. 1H). 5,81- 6,02 (m, 1H), 6,17-6,19 és 6.26 -6,28 (2m. 1H), d. sztereoizomerek elegyét bizonyítva. 4. Előállítás 2R- és 2S-2-Klór-2-[3S.4R-4-(risz-l -oxo-3- -tiolanil-tio-(tiokarbonil)-tio)-3-(l R-l -(terc-butil-di metil-szilil-oxi )-etil)-2-azetidinon-l -il]-ecetsav-allil-észter 2,83 g (5.11 mmól) előző előállítás szerint kapott terméket 50 ml CH2Cl2-ban feloldunk, az oldatot nitrogén-atmoszférában 0 °C-ra lehűtjük. 1,78 ml (1,29 g, 12.8 mmól) trietil-amint, majd 0,42 ml (0,615 g. 5,4 mmól P205-ről frissen desztillált) CHjSOjCl-ot csepegtetünk a fenti oldathoz. Az elegyet 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 50-50 ml telített NaHC03 oldattal kétszer, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített só-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, a reakrióelegyet betöményítjük, olajos terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyét alkalmazva eluálószerként. 1,73 g cím szerinti vegyületet kapunk. ’H-NMR (CDClj) delta (ppm): 0,06 és 0,09 (2s, 6H), 0,86 és 0,89 (2s, 9H), 1,21-1.24 (m, 3H), 2.66-2,94 (m, 4H), 3,09-3,20 (m. 1H), 3.38-3,46 (m. 1H), 3.70-3,83 (m, 1H). 4,24-4,36 (m, 1H), 4,53 4,75 (m. 3H), 5,26-5,40 (m, 2H). 5,83-5,99 (m, 1H), 5,91 és 6,12 (2bs, 1H). 6,38 és 6,51 (2bs, 1H). 5. Előállitíis 3S.4R4 [ teic-UutiUio-(tiokarbonil)-tioJ-3- -[ 1 R,1 -(terc-butil -dimetil -sz.ilil -t>xi) etil j--2-azetidinon 5 g (0,0174 mól) 3R.4R4-aeetoxi 3-{lR-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-l-azetidinont 150 nil abszolút etanolban feloldunk, majd az oldatot 0 C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz 0,523 ml (0,0087 mól) szén-diszulfidot, majd 3.28 g (0,0174 mól)terc-butil-tritiokarbonsav-nátriumsónak 50 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet 45 percig kevertetjük, majd betöményítjük.a maradékot lOOmletil-acetátban felvesszük. 100 ml vízzel, majd 100 ml só-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. paszta-szerű szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot magas vákuumban szárítjuk, minimális mennyiségű hexánnal 0 "C hőmérsékleten szuszpendáljuk, majd szűrjük, 3.60 g cím szerinti vegyületet kapunk. A/ anyalúgot betöményítjük, a kapott anyagot minimális mennyiségű hexánnal szuszpendáljuk, így újabb adag (0.49 g) cím szerinti vegyületet kapunk. VRK: Rf= 0.6 (etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével ). 1 H-NMR (CDClj) delta (ppm): 6.57 (bs. I H), 5,58 (d. J=2.6. IH). 4.28 ím. 1H). 3.20 (in. 1H), 1.63 (s. 911), 1,20 (d. J=6.3, 311). 0,88 (s. 9H). 0.07 (s. 6H)-6. Előállítás 2R- és 2S-2-Hidroxi-2-|3S,4R4 (terc-butil-tio--(tiokarbonil)-tio )-3-( I R.l -(terc-butil -di metil - -szili)-oxi )-etil)-2-a/etidinon-l 41 ]-eeetsav-allil-észter A 3. előállításnál leírt módszert alkalmazva (de a kromatográfiánál etil-acetát és hexán 1:5 arányú elegyét használva). 86.4 mg (0.20 mmól) előző előállítás szerint kapott terméket jelen cím szerinti vegyületté alakíthatjuk. 21,9 mg kevésbé poláros diasztereomert kapunk. VRK: Rf6 0,5 (etil-acetát és hexán 1:2 elegyével). 'H-NMR (CDClj) delta (ppm): 6.14 (d. J=3,0. IH). 5.89 (m. 1H). 5.49 (bs, 1H). 5,30 (m, 2H). 4.63 (m. 2H). 4.26 (m. IH). 3.34 (dd, J=4,3, 3.0, IH), 1.62 (s, 9H). 1.19 (d. J=6.0, 3H). 0.85 (s, 9H), 0.05 (s. 311). 0,04 (s.3H). 17 mg vegyes frakciót és 57.1 mg polárosabb diasztereomert kapunk, VRK: Rf= 0.45 (1:2 etil-acetát és hexán). 'H-NMR (CDCI,) delta (ppm): 6.06 (d, J=2,7, IH). 5,92 (m, IH). 5,30 (m, 2H), 5,18 (s. IH), 4,73 (m, 2H). 4,23 (m, IH), 3,29 (m. IH). 1.61 (s. 9H). 1.21 (d, J=6.1. 3H). 0.85 (s. 911). 0.05 (s. 3H), 0,03 (s. 3H). 7. Előállítás 1:1 2R- és 2S-2-Klór-2-|3S.4R4-(terc-butil-tio--(tiokarbonil)-tio)-3-(l R-l-(terc-butil-dimetil■szilil-oxi)-etU)-2-azctidinon-l 41)-ecetsav-allil-észter Előző előállítás szerinti diasztercoinerekből nyerhetjük a cím szerinti vegyület-clegyet. Az előző előállításnál kapott polárosabb termékből 57,1 mg-ot 198.068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
