198068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penemszármazékok előállítására
1 2 hidrogén-karbonátos extrakció, szárítás és betöményítés után 0,586 g olajos terméket kapunk, amit 30 ml vízmentes CHjCN-vel felveszünk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, nitrogén-atmoszférában 0,153 ml DBU-val reagáltatjuk az 1. példa B) eljárásában leírtak szerint. Az elegyct 40 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd egy adagban 0,279 g (1,02 mmól) PÍCéHsVt adunk hozzá, a reakcióelegyet vizes N^Cl-dal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk az 1. példa B) eljárása szerint feldolgozzuk, így nyers olajos terméket kapunk. Ezt jelen példa A) eljárása szerint kromatografáljuk, így 67 mg nyers 5-epimert. valamint 0.249 g tisztított cíinszerinti vegyületet kapunk, ez az 1. példa szerinti anyaggal azonos. 3. példa 6R,7S-3-(terc-butil-tio)-7-[ 1 R-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-l -aza4,5-ditiabiciklo-[4 2.0]-okt-2-en-8-on-2-karbonsav-a!lil-cszter és 5R.6S-6-[l R-(terc-butil-dimetil-sziliU)xi)-etilj-2-(terc-butil-tio)-2-ponem-3-karbonsav-allil-észter (Áltól R= terc-butil-csoport és R' = dimetil-szililterc-butü-csoport.) 26 mg (0,049 mmól) 7. előállítás szerinti terméke 0,3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal felveszünk. majd fecskendő segítségével Nali-nak 1,2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk keverés közben (20 mg NaH 60 tömeg1# ásványolajban, 0,5 mmól) mintegy 30 °C hőmérsékleten. A hőmérsékletet ezután 40 °C-ra emeljük, az elegyet 15 percig kevertetjük, majd 5 ml telített Nl^Cl-dal meghígítjuk, ezután 10 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, betöményítjük, majd a maradékot kroma-ografáljuk eluálószerként hexán és etil-acetát 5.i arányú elegyét alkalmazva. 8 mg kevésbé poláros ditiabiciidooktenon terméket kapunk. VRK: Rf= 0,5 (hexán és etil-acetát 5:1). 1H-NMR (CDClj) delta (ppm): 0,07 (s. 3H), 0.08 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,3, 3H). 1,40 (s, 9H), 3,23 (dd, J=3,7, 2.8, 1H). 4,33-4,43 (m, 1H). 4,78 (d, J=2,7, 1H), 4,68-4,86 (ni, 2H), 5,25-5,42 (m, 2H), 5,91-6,07 (m, 1H). 11 mg polárosabb cim szerinti penem terméket kapunk. VRK: Rf= 0,4 (hexán és etil-acetát 5:1). 1 H-NMR (CDClj) delta (ppm): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (d, J=3,6, 3H), 1,52 (s, 9H), 3,69 (dd, J=4,5, 1,5 1H), 4,20-4,27 (tn, 1H), 4,60-4,78 (m, 2H), 5,19-5,45 (m, 2H), 5,55 (d, J=1,4,1H) 5,86-5,99 (m,lH). 4. példa 5R,6S-6-[l R-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-(terc-butil-tio)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter A) eljárás 0,205 g (0,390 mmól) 7. előállítás szerinti terméket 5,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal felveszünk, majd nitrogén-atmoszférában —78 °C hőmérsékletre lehűtjük. 0,390 ml 1,0 mól tetrahidrofuránnal készült kálium-terc-butoxid-oldatot csepegtetünk fenti oldathoz. 35 percig az elegyet —78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 6 ml telített NH40-dal hígítjuk és 25 ml hexánnal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, nitrogén árammal 10 mi re betöményítjük. Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatot végzünk hexán és etil-acetát 5:1 elegyével, eszerint a cíin szerinti vegyidet (Rf= 0,4) és az 1. példa szerinti ditiabiciklooktenon vegyidet (Rf= 0.5) 1:1 arányban van jelen. Az elegyet 10 ml hexánban oldjuk, nitrogén-atmoszférában az oldathoz 0.06 ml trimetil-foszr fitot adunk szobahőmérsékleten. 18 óra eltelte után még egy adag trimetil-foszfitot adunk az oldathoz. 0,5 óra eltelte után az oldatot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, ami a 3. példa szerint előállított termékkel azonos. B) eljárás 8 mg (0.016 mmól) 3. példa szerinti ditiabiciklooktenon terméket 0,164 ml hexánnal nitrogén-atmoszférában felveszünk. 0.008 ml (0,032 mmól) triizopropil-foszfitet adunk hozzá fecskendő segítségével 10 perc eltelte után a reakcióelegyet betöményítjük. A maradék 2:1 arányban a cim szerinti vegyüld és e vegyüld 5-epimerjét tartalmazza (a 300 MHzncl végzett 'H-NMR vizsgálatok alapján), a vegyületeket fenti A) eljárás szerint választhatjuk szét. C) eljárás 13 mg (0,027 minői) 3. példa szerint előállított ditiabicikiooktenon terméket 0,5 ml hexánban feloldunk. ehhez az oldathoz 10 ml (0,04 mmól) P(C£H5),-t adunk, majd az elegyet 40 °C hőmérsékletre felmelegítjiik. Eél óra eltelte után további 12,5 mg (0,05 mmól ) P(C6 H5 )s -t adunk az elegyhez, a hőmérsékletet további 15 percig 40 °C-on tartjuk, ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük. A maradék a cim szerinti vegyületet és ennek 5-epimerjét tartalmazza 5:1 arányban (' H-NMR alapján). Amennyiben hexán helyett CHjCN-t használunk, a cím szerinti vegyületet és az 5-epimer 2:3 arányban képződik ('H-NMR alapján), ha hexán helyett metanolt alkalmazunk, a cím szerinti vegyidet és az epimer aránya 2:7 (' H-NMR alapján). 5. példa 5R.6S-6-(l R-l -hidroxi-etil)-2-(cisz-l-oxo-3- -tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter Háromnyakú, lánggal szárított edényt hőmérővel és két tölcsérrel látunk el, nitrogén atmoszférában 20 g (0.0397 mól) 2. példa szerinti terméket, valamint 65 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk az edénybe. A reakcióelegyet 5 °C belső hőmérsékletre hűtjük le, majd 23,8 g (0,397 mmól) jégecetet csepegtetünk hozzá, mintegy 15 perc alatt, miközben a reakció elegy hőmérsékletét 5 °C-on tartjuk. Ezután tetrt butii-ammónium-fluoridnak 119 ml tetrahidrofurán nal készült 1 mólos oldatát csepegtetjük a reakció elegyhez mintegy gy óra alatt, miközben a reakdó elegy hőmérsékletet 5 °C hőmérsékleten tartjuk. Ez után a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsék letre felmelegedni, majd 16 óra hosszat szobahőmér sékleten kevertetjük. Az elegyet ezt követően 2000 ml jeges vízhez öntjük és háromszor 1000-1000 ml 198.068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
