198068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penemszármazékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képletű pcnem-allil-észter-származékok előállítására, a képletben R jelentése 1 -5 szénatomos alkil- vagy (a) képletű csoport, R' jelentése terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy- egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R és R1 jelentése a fenti — közömbös oldószerben - 80 és 40 °C közötti hőmérsékleten bázissal kezelünk. arnikorís (I) és (II) általános képletű vegyilletek - a képletekben R és R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos - elegy ét kapjuk, majd- a kapott elegyben lévő (11) általános képletű vegyületet — a képletben R és R1 jelentése a fentiekben megadott — (R3 0)3 P vagy (R3 )3 P vegyülettel, a képletben R3 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, -50 és 40 °C közötti hőmérsékleten az a) pontban alkalmazott közömbös oldószer vagy attól eltérő közömbös oldószer jelenlétében deszulfuráljuk. Az (1) általános képletű vegyületek 3R,4R4-acetoxi-3-[lR-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-l -azetidinonból kiindulva több lépéses ismert eljárásokkal állíthatók elő. A találmány ezen szintézis sorozatok utolsó lépésére vonatkozik, amikoris megfelelően szubsztituált (111) általános képletű 2-klór-2-(2-azetidinon-l-il)-acetát-származékot alakítunk át (1) általános képletű vegyületté a (II) általános képletű intermedier-származékon keresztül. Kedvezőek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek a diasztereoizomereket 1:1 arányban tartalmazzák, és amelyek képletében R jelentése cisz-l-oxo-3-tiolanil-csoport, vagyis ahol a tiolan-gyűrű szubsztituensei egymáshoz képest cisz helyzetben vannak és R1 jelentése terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A szilil-védő-csoport és az allil-észter könnyen leszakítható, ekkor a megfelelő 5R,6S-6-(l R-l -hidroxi-etil)-2-(cisz-l-oxo-3-tioIanil-tio)-2-penem-3-karbonsav-észter keletkezik, e vegyületet a 130.025. számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti, ugyanitt van leírva, hogy e vegyület antibakteríális hatást mutat. Az említett szabadalmi bejelentésben olyan előállítási eljárást írnak le, amelynek segítségével számos analóg vegyület állítható elő. Némely vegyület esetében, különösen a fent említett cisz származéknál a találmány szerinti megoldás azonban eredményesebben alkalmazható, a találmány szerinti megoldás előnye, hogy igen jó, kb. 40-50%kal magasabb hozam érhető el, mint az ismert eljárások utolsó lépései. Az oldószer megfelelő megválasztása esetén 80- -95%-os hozam is biztosítható. (Az ismert megoldások ezzel szemben csak 4%, illetőleg 10-70%-os hozamot adnak.) A leírásban ismertetett példák hozamai még tovább javíthatók, minthogy a példákban ismertetett körülmények még tovább optímalizálhatók. A találmány szerinti megoldás váratlan és meglepő eredményekkel szolgál. Abban az esetben, ha az (l) általános képletű vegyületekben R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, az (I) általános képletű vegyületek ismert hidrolitikus eljárással egyéb értékes hatású penem antibiotikummá és/vagy béta laktamaz inhibitorrá alakíthatók, ezek közül említjük meg az ismert, (X) képletű vegyületet [Ganguly és társai: J. Antimicrob- Chemotherapy, 9, Supplement C, 1-6 (1982)]. (Sch 29482). Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése terc-butil-dimetil-szilíl-csoport és R jelentése etil-, propil-, butil-, izobutil-, vagy tere butil-csoport ismertek [Leanza és társai: Tetrahedron 39,2505-2513(1983)]. Az (I) általános képletű vegyületek ismert penem antibiotikumokká alakíthatók át [az ismert antibiotikumokat ismertetik: Ganguly és társai: lásd a fenti hivatkozást, Hamanaka: 130.025. számú európai szabadalmi bejelentés, Daniels és társai: J. Chem. Soc. Chem. Coinmun: 1119- 1120, (1982), Tanaka és társai: az előbbi irodalomban 713—714]. Az allil-észter-védőcsoport ismert módon távolítható el [például Ganguly és társai: lásd a fenti hivatkozást, Girijavallabhan és társai: Tetrahidron Lett. 22, 3485-3488 (1981) , Jeffrey és társai: J. Org. Chem.: 47,587—590 (1982) ], hasonlóképpen a szilil-védőesoport is ismert módon leszakítható [például Hayashi és társai: Chem. Pharm. Bull.: 29, 3158 -3172 (1981)]. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási vegyületként (A) általános képletű 4^cetoxi-2-azetidinon-származékok - a képletben R1 jelentése a fentiekben megadott - alkalmazhatók. Az R1 helyében terc-butil-dimetil-szilil-csoportot tartalmazó vegyületek 6-ainino-penicillánsavból kiindulva állíthatók elő Leanza és társai szerint, a fentiekben hivatkozott eljárás szerint. Az (A) általános képletű vegyületet először [(1-5 szénatomos)alkil- vagy 1-oxo-3-tiolaniI]-tritio-karbonsav-nátriumsóval, majd glioxilsav-allil-észterrel reagáltatjuk, ekkor (B) általános képletű vegyületet kapunk, amit SOCÍ2-vel vagy C^SC^Cl-dal és terc•aminnal reagáltatunk, a reakció eredményeként (III) általános képletű vegyületet kapunk — a képletben R és R1 jelentése az (1) általános képletnél megadottal azonos. A találmány szerinti megoldás tárgya (111) általános képletű vegyületeknek (1) általános képletű vegyületté való átalakítása, e művelet során a) (111) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben bázissal reagáltatunk -80 és 40 °C közötti hőmérsékleten, a reakció eredményeként (1) és (11) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk, majd b) az elegyben lévő (II) általános képletű vegyületet (R30)3P vagy (R3)3P reagens segítségével deszulfuráljuk, a képletekben az R3 csoportok jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, az R3 csoportok jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, a deszulfurálási műveletet -50 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük közömbös oldószerben, ez lehet azonos vagy eltérő attól, amit az a) lépésben oldószerként használtunk, a művelet eredményeként (1) általános képletű vegyületet kapunk. Az a) lépésben képződő (11) általános képletű közbenső terméket elkülöníthetjük az (1) általános képletö vegyületek mellől. De célszerű az a) és b) lépést azonos reakcióedényben és azonos oldószerben végezni anélkül, hogy a (11) általános képletű vegyületet elkülönítenénk. A (111) általános képletű kiindulási ve-198.068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
