198068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penemszármazékok előállítására
1 2 gyületet minden külön tisztítás nélkül használhatjuk fel a találmány szerinti eljáráshoz. A fentiekben alkalmazott közömbös oldószer kifejezés minden olyan oldószerre vonatkozik, amely nem reagál a reakcióban szereplő kiindulási anyagokkal, közbenső termékekkel vagy végtermékkel, illetőleg nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakció hozamát. Meg kívánjuk jegyezni, hogy azok az oldószerek, amelyek kedvezően befolyásolják a reakció hozamát, csökkentve a nem kívánatos melléktermékek képződését, jelen megfogalmazás szerint közömbös oldószernek tekintendők. Rl helyében, a hidroxiesoport védöcsoportjaként előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-csoport szerepel, de egyéb védőcsoportokat is alkalmazhatunk, ezek közül említjük meg az egyéb szilil-éter-csoportokat. R célszerű jelentése cisz-l -oxo-3-tiolanil- vagy terc-butil-csoport, célszerűen cisz-l-oxo-3-tiolanil-csoport. Az a (lépésben bázisként célszerűen 1,8-diazabiciklo[5.4,0]undec-7-ént (DBU) használunk, célszerűen aoetonitriles oldatban, a reakciót célszerűen 0 °Cko rüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A b) lépésben reagensként célszerűen trilenil-foszfint alkalmazunk, oldószerként acctouitril szerepel, ha az R helyében 1-oxo-3-tiolanil-csoportot tartalmazó (11) általános képletű közbenső vegyületet el kívánjuk különíteni, vagy hexán, abban az esetben, ha az R helyében terc-butil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű közbenső terméket el kívánjuk különíteni, vagy acetonitrilt alkalmazunk az. a (lépésben, ha a (11) általános képletű közbenső terméket nem különítjük el. A rajzokon szereplő szerkezeti képletek a vegyületek abszolút sztereokémiái konfigurációját tüntetik fel. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott (111) általáno képletű vegyületet (A) általános képletű azetidinonból lehet előállítani ismert eljárással az alábbiakban, az előállításoknál leírtak szerint. A (111) általános képletű közbenső termékeket első lépésben olyan keverékké alakítjuk át, amely (11) és (1) általános képletű vegyületek elegyét tartalmazza, ezt a műveletet alacsony nukleofi) jelleget mutató erős, vízmentes bázis segítségével végezzük. Bázisként használhatunk nátrium-hidridet, kálium-terc-butoxidot és mindenek előtt DBU-t. A reakció hőmérséklete nem játszik döntő szerepet, de célszerűen -80 és 40 °C között tartjuk a mellékreakciók kiküszöbölésének érdekében. A reakció hőmérsékletét célszerűen a hőmérséklet felső határához közel, például 0 °C körül tartjuk. Az oldószer megválasztása nem döntő, de célszerűen poláros oldószert használunk. A keletkezett (11)/(1) általános képletű vegyületek aránya az alkalmazott oldószertől függően változik, de a vegyület arányának nincs jelentősége, minthogy a képződött (II) általános képletű vegyületet a második reakdólépésben (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Oldószerként célszerűen adott esetben kis mennyiségű (például 5 térfogat%) izopropanolt tartalmazó acetonitrilt használunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (111) általános képletű vegyületet nyersen, vagyis közvetlenül az előállítás után izolálva, további tisztítás nélkül használjuk fel. Kívánt esetben az (1) és (II) általános képletű vegyületek elegyét elkülöníthetjük és a komponenseket szétválaszthatjuk például oszlopkromatográfíás eljárás (szilikagélt alkalmazva) segítségével. De az elkülönítés és tisztítás szükségtelen. A második reakdólépést egyszerűen elvégezhetjük úgy, hogy a reakrió-elegyet a végső műveleti edénybe vezetjük, ahol is a (11) általános kcpletű vegyieteket (1) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Ha a közbenső terméket nem kívánjuk szétválasztani, oldószerként célszerűen acetonitrilt használunk. Az eljárás második fázisában, amikor a jelenlévő (II) általános képletű vegyületet (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, nem kívánatos melléktermékként 5-epimer származék is képződik A (11) általános képletű vegyilletéknek (1) általános képletű vegyületté való átalakítását legalább egy mól ekvivalens menynyíségű foszfin vagy foszfit segítségével hajtjuk végre. Az átalakítás hőmérséklete nem játszik lényeges szerepet, célszerűen a reakcióelegy hőmérsékletét 40 és 40 °C koz.ott tartjuk, előnyösen a hőmérséklet felső határához közel, például 0 °C-on. A képződött (I) általános képletű célvegyületnek az 5- epimerhez viszonyított aránya függ az alkalmazott oldószertől A célszerűen alkalmazandó oldószereket a lentiekben soroltuk fel A felsoroltaktól eltérő oldószer alkalmazhatóságát egyszerű kísérlettel ellenőrizhetjük Mint a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket ismert módon értékes hatású penem-származékokká alakíthatjuk át A találmány szerinti eljárást nem korlátozó értelemben az alábbi példák szemléltetik. 1. példa óR,7S-3-(cisz-l -oxo-3-tiolanil-tio)-7-[l R-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi (-etil] I -aza-4.5- -ditiabidklo{4.2.0]okt-l -en-8-on-2-karbonsav-allil-észter és 5R,6S-b-[lR-l-(terc-butil-dirnetil-szilil-oxi)-eti!]-2-(dsz-l -oxo-3-üolanil-tio)-2-penem-3-karboiisav-a!lil-észter (Olyan (11) és (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R= cisz (a) csoport, és R' = = terc-butil-dimetil -szilil-csoport.) A) eljárás A 4. előállítás során kapott vegyületet (39,6 mg, 0,069 mmól) 2 ml tetraliidrofuránban oldjuk, az oldathoz. 28 mg (0,69 mmól) 60%-os nátrium-hidrid/ /ásvány olaj szuszpenziót adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten vízmentes nitrogéngáz bevezetése közben fél óra hosszat kevertetjük. Az elegyet 10 ml telített Nlt,G oldatba öntjük, majd 20 perdg kevertetjük. 8 ml etil-acetátta! hígítjuk, a szerves fázisokat szétválasztjuk, só-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, olajos terméket kapunk, hozam: 32 mg. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A legkevésbé poláros frakdó tartalmazza az ásványolajat és a nem kívánatos mellékterméket, ennek mennyisége: 10,4 mg. VKR: Rf= 0,65 és 0,75 (etil-acetáttal). A középső frakdó tartalmazza a dm szerinti ditiabidklo-oktenon-származékot, 1,6 mg, VKR. Rf- 0,45 (etil-acetáttal). a polárosabb frakdók tartalmazzák a dm 198.068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
