198067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tautomer tionok előállítására
1 2-azetidin-2-on-ezüstsót feloldjuk 10 ml vízmentes diklór-metánban. Az elegyhez hozzáadunk 0,783 ml (0,00316 mól) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. E . Az előbb az E. pontban leírt eljárást követve, de az ezüstsó helyet a D’. és D”. pontokban előállított tallium-réz(ll)- és higany(II)-azetidinonsókat használva (3S,4R,5R)-3-[l-(trimetil-szililoxi)-etil]-l-[(alliloxi-karbonil )-| [2 (tri me til-szilil)-etoxi]-karbonil j -metil]A-merkapto-azetidin-2-on-talliumsót, (3S,4R,- 5R)-3-[l-(trimetil-szililoxi)-etil]-l J(alliloxi-karbonil). -í[2-(trimetil-szilil-etoxi]-karbonil?-metil]4-merkapto-azetidin-2-on-réz(ll)sót, illetve (3S,4R,5R)-3-[l-{trimetil-szililoxi)-etil]-l -[(alliloxi-karbonil)-! [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonil j -metil]4-merkapfo-azetidin-2- -on-higany(U)sót kapünk. F. (5R,6S,8R)-3-(Alliloxi-karbonil)-6-[l-(trimetíl-azililoxi)-etU]-3-H2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilT - -penáip-2-tion előállítása Az E. lépés befejezése után ugyanahhoz az oldat, hoz 619 mg (0,00316 mól) 90%-os 1,1 '-tiokarbonil-diimidazolt adunk. A reakdóelegyet szobahő mérsékleten 20 óra hosszáig keverjük, és utána megszűrjük az oldatot. A diklór-inetánt desztillációval eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálószer 30% ciklohexánt tartalmazó ^klór-metán, amelyet diklór-metánra cserélünk fel. Így 704 mg cím szerinti vegyületet kapunk. F’. Az F. reakdólépést ismételve, de reakdóelegyként az E’. reakdólépésben kapott oldatot használva szintén a cím szerinti vegyületet kapjuk. A magmágneses rezonandaspektrum adatai: 6° 6,2-5,6 (m, 1H), 5,65 (d, J=l,5Hz, 1H),5,5-5,1 (m, 2H), 4,7 (d, J=5,5Hz, 2H), 4,5-4,1 (m, 3H), 3,62 (d, d, J=l,5Hz, 4Hz, 1H), 1,28 (d, J=6Hz, 3H). 1,2-0,85 (m,2H), 0,2-0 (m, 18H). G. ,(5R,6S,8R)-3-(Alliloxi-karbonil)-6-(l -hidroxi-etil)-3-j[2-(trimetil-szi1il)-etoxi]-karbonil]-penám-2-tion előállítása Egy 25 ml-es lombikba bemérünk 100 mg(5R,6S,- 8R)-3-(alliloxi-karbonil)-3- { [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonil}-6-[l-(trimetil-sziliIoxi)-etiI]-peném-2-tiont, 1 ml tetrahidrofuránt, 0,05 ml vizet és 0,05 ml ecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Az oldathoz etil-acetátot adunk, és a szerves fázist nátríum-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és utána nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. A magmágneses rezonandaspektrum adatai: 6= 6,15—5,6 v(m, 1H), 5,69 (d, J=lHz, 1H), 5,55-5,12 (m, 2H), 4,8—4,6 (m, 2H), 4,5-4,0 (m, 3H), 3,67 (d,d, 1=2, 7Hz, 1H), 2,8-2,3 (m, 1H), 1,37 (d, J= *6Hz, 3H), 1,2-0,8 (m, 2H), 0,3-0 (m, 9H). H. (5R.6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-merkapto-peném-3-karbonsav-allil-észter előállítása 7,7 mg (5 R,6S,8R)-3-(alliloxi-karbonil )-6-(l -hidroxi-etil)-3-[[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilVpenám-2-tion 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 2 ekvivalens (tetrabutil-ammónium)-fluoridot 40 ml tctrahidrofuránban oldva. A szilikagélen 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyréteg kiomatogram a dekarboxilezett vegyidet, az (5 R,6S,8R)-6(1-hidroxi-e til )-2-merkapto-3-karbonsav-allil-észter azonnali jelenlétét mutatja, amely egyensúlyban van az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-penám-2-tion'3-karbonsav-allil-észterrel. A magmágneses rezonandaspektrum adatai: 5* 5,85 (d, MHz, 1H), 5,8 (m, 1H), 5 (1H), 5,4-5,1 (m, 2H), 4,7 (2H), 4,25 (m, 1H), 3,65 (d,d,J=l, 1Hz, 1H), 2,1 (1H). 1,35 (d, J=7Hz, 3H). 3. példa (5 R,6S,8 R)-6-( 1 -Hidroxi-e til )-2-merkapto-peném-3-karbonsav-allil-észter és (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-penám-2-tion-3-karbonsav-allil-észter előállítása A. (3S,4R,5R)-l-[(Alliloxi-karbonil)-metil]-3-(l-hidroxi-etil)4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-on előállitása 3 g (3S,4R,5R)-3-(l-hidroxi-etil)4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-ont adunk 10 ml acetonitril és 0,286 g cézium-karbonát elegyéhez. Az elegyhez 0,2 g allil-a-jód-acetátot adunk. A rendszert szobahőmérsékleten 16 óra hosszáig keverjük. Utána 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük, és az éteres réteget 1%-os vizes foszforsavoldattal majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert eltávolítva habszerű szilárd anyagot kapunk. A magmágneses rezonandaspektrum adatai: h= 8,4 (1H, s). 7,65 (1H, d, J=lHz), 7.05 (1H, d. J= = lllz), 5,95 (1H, d, J=2Hz), 5,8 (1H, m), 5,45-5,1 (1H, m), 4,3 (1H, m). 4,1 (2H, q. M6Hz), 3,5 (d,d, J=2,6). 1,35 (311, d, J=6Hz). B. (3S,4R,5R)-l-[(Alliloxi-karbonil)-metil]-3-(l-hidroxi-etil)4-merkapto-azetidin-2-on-ezüstsó előállítása Egy 50 ml-es lombikba nitrogénatmoszférában bemérünk 10 ml metanolt és 460 mg (3S,4R,5R)-1 -(allil oxl -karbonil )-3-(! -hidroxi-e til)4-(trifenil -metiltio> -azetidin-2-ont. Az elegyhez 160 mg ezüst-nitrátot és 0,15 ml piridint adunk. A rendszert 20 °C-on 1 óra hosszáig keverjük. Utána leállítjuk a reakdót, és a metanolt eldesztillálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. B'. Az előbb a B. lépésben közölt eljárást ismételve, de az ezüst-nitrát helyett ekvivalens mennyiségű tallium-nitrátot. réz(ll)-nitrátot és higany(ll)-nitrát-monohidrátot használva (3S,4R,5R)-l-[(alliloxi-karbonil )-metiIj-3-(l-hidroxi-e til )4-merkapto-aze tidin-2-on-talliumsót, (3S,4R,5R)-1 -[(alliloxi-karbonil)-metil]-3-(l-hidroxi-e til)4-merkapto-aze tidin-2-on-réz(H)-sót, illetve (3S,4R,5R)-l-[(alliloxi-karbonil)-metil]-3-(i -hidroxi-e til )4-merkapto-azetidin -2 -on-higany(H>sót kapunk. C. (3S,4R,5R)-l-[Alliloxi-karbonil)-metil]4-merkapto-3-[l-(trimetil-szililoxi)-etil]-azetidin-2-on-ezüstsó előállítása Az előbb a B. lépésben előállított teljes mennyiségű (3S,4R,5R)-1 -[(alliloxi-karbonil)-metil]-3-(l -hidroxi-etil)4-merkapto-azetidin-2-on-ezüs(só teljes mennyiségét 25 mi diklór-metánhoz adjuk. Az elegyhez 1,1 ml bisz(trimetil-szilil)-acetaniidot adunk. A rendszert szobahőmérsékleten 15 perdg keverjük, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. C\ A C. lépés eljárását ismételve, de az ezüstsót a B’. pontban előállított megfelelő tallium-, réz(ll)- és higany(ll)-sóval helyettesítve a megfelelő (3S,4R,5R)•1-[(alliloxi-karbonil )-metil]4-merkapto-3-(l-(trimet-198.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
