198067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tautomer tionok előállítására
1 2 il-szililoxi )-e til |-aze tidin-2-on-tahi umsót, (3S,4R,5R)•l-[(alliloxi-karboniI)-nietilJ4-inerkapto-3-[l -{trimetil -szililoxi )-e til ]-aze tidin-2-on-réz( I l)-sót, illetve (3S,- 4R,5R)-1 -|(alliloxi-karbonil )-metil]4-merkapto-3-[l-(trimetil-szililoxi)-etil]-azetidin-2-on-higanytll)-sót kapjuk. D (3S,4R.5R)-I -[(Alliloxi-karbomi)-metil]4-(l ’-imidazoliItio-karboniltio)-3-[ 1 -(trimetil-szililoxi)-etil]■azetidin-2-on előállítása A/, előbbi C. lépés befejezése után ugyanahhoz az oldathoz 350 mg N,N‘-tiokarbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az oldatot megszűrjük, és a csapadékot diklór-metánnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, és a diklór-metánt bepárlással eltávolítjuk. A maradékot sziUkagélen 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. így 335 mg cím szerinti vegyületet kapunk. D'. AD. lépés szerinti eljárást megismételve, de a C’. lépésben előállított megfelelő tahitim-, réz(U)-, illetve higany(ll)-sókat használva mindenegyes esetben a cím szerinti vegyületet kapjuk. E. (5R,6S,8R)-2-Merkapto-6-( 1 -(trimetil-szililoxi)-etil]-peném-3-karbonsav-alli!-észter és (5R,6S,- 8R)-6-[l -(tri me til -szililoxi )-etil]-penám-2-tion-3-karbonsav-allil-észter egyensúlyi clegyének előállítása Nitrógéngáz-atrooszférában 170 mg(3S,4R,5R)-l-[(alliloxi-karbonil)-metil]4-(r-imida/oliltio-karboniltio)-3-[l-(trimetil-szililoxi)-etil]-azetidin-2-ont adunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. Az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, és utána cseppenként hozzáadunk 0,6 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldatot. Az elegyet -78 °C-on 5 percig keverjük. Utána hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat, majd 200 inl-re hígítjuk diklór-metánnal. A szerves oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk. A terméket kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal gyorsan eluálva. így 125 mg kívánt terméket és a szililezetlen terméket kapjuk. F. (5R,6S,8R)-6-(l -Hidroxi-etil)-2-merkapto-peném-3-karbonsav-allil-észter és (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-penám-2-tion-3-karboosav-allil-észter egyensúlyi elegy ének előállítása Az E. pontban előállított egész elegyet egy 25 ml-es lombikban 5 ml tetrahidrofurán, 1 ml víz és 1 ml ecetsav elegyéhez adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. Utána etil-acetátot adunk az oldathoz, és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eldesztilláljuk, így a kívánt vegyületet kapjuk, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 2. példában megadottakkal. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (Va), illetve (Vb) általános képletű tautomer tionok - a képletben G 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, és R2 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonilcsoport vagy tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-(l~4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben R, és Rj azonosan vagy eltérően védett karboxiesoport és Met tiofil fématom - egy (111) általános képletű vegyülettel - Y lehasadó csoport - reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről az R] védett karboxiesoportot eltávolítjuk, vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet - R2 és Y a fenti - intramolekulárisan ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1983. 11.28.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (11) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben Rí -CO-OCH2- CH2R|’ általános képletű csoport és ebben R,' trimetil-szilil- vagy terc-butil-difenil-szililcsoport és R2 jelentése R|-re megadott, vagy alliloxi-karbonilcsoport (Elsőbbsége: 1983. 11. 28.) 3. Az I. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben R2 alliloxi-karbonil csoport. (Elsőbbsége: 1983. II. 28.) 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zv e, hogy olyan (11) általános képletű vegyületet reagáltatunk. amelyben Met ezüst-, réz- vagy higanyatom. (Elsőbbsége: 1983. 11.28.) 5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (Va), illetve (Vb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G 1-hidroxi-etilcsoport és sztereokémiájuk (5R,6S,8R) vagy (5R.6R.8S), azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 1 1. 28.) 6. Eljárás az (Va). illetve (Vb) általános képletű tautomer tionok - a képletben G hidroxi-etilcsoport és R2 alliloxi-karbonilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és G a fenti, Ri tri( 1 —4 szénatomos alkil)-szilil-etoxi-karbonilcsoport és Met ezüst, réz- vagy higanyatom - egy (111) általános képletű vegyülettel - Y lehasadó csoport - reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről — R/ R2 és G a fenti - az Rí csoportot eltávolítjuk, vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet - R2 és Y a fenti — intramolekulárisan ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1982.41.29.) 7. Eljárás az (Va), illetve (Vb) általános képletű (5R,6S,8R)-sztereoizomer tautomer tionok — a képletben G hidroxi-etilcsoport és R2 alliloxi-karbonücsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű (5R,6S,8R)sztereoizomer vegyületet - G és R2 a fenti, Y lehasadó csoport - intramolekulárisan ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1983.01.17.) 198.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 db rajz 8
