198067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tautomer tionok előállítására
1 2-etil )-|>eiiáin 2-tiont, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiai jellemzői a következők: ő= 5,7 (IH, d, J=lHz), 4,2 (5H, m), 3,65 (1H, dd, J4,8Hz), 1.3 (3H, d, MHz), 0,95 (4H, ni), 0 Ö5 (18H). F. 61 mg (5R,6S,8R0-3,3-bisz([2-(trimetil-szilil)-etoxij-karbonií} -6-(l-liidroxi-etil)-penám-2-tiont oldunk 5 ml tetranidrofuráiban, és szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 2 ekvivalens (tetrabutil-ammónium)-fluoridot 10 ml tetrahidrofuránban oldva. A szi: likagélen 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyrétegkromatograin a dekarboxilezett termék, az (5R,6S,8RV6-(1-hidroxi-etil)-3- - *2-(trimetil-szili])-etoxi]-karbonilf-penám-2-tion azonnali megjelenését mutatja, amely egyensúlyban van az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-merkapto-3-^ [2-(trime til-s zili 1 )-e t oxi ]-karb on il) pe n é m mel. NMR-spektruma: 6= 3,75 (1H, d, J=lllz), 5,15 (1H, s), 4,15 (3H, m), 3-1,7 (1H, dd, J=6 és 1Hz), 1.3 (3H, d, J=6Hz), 0,9 (2H, m), 0,5 (9H, s). 2. példa A. (3S,4R,5R)-l-[(Alliloxi-karbonil)-hidroxi-f[2- -(trimetil-szilil)-etóxi]-karbonillj-metil]4-(trifenil-metiltio)-3-il-[(2,2,2-triklór-etoxij-karboniloxi]-etil^-azetidin-2-on előállítása Egy száraz fiolába bemérünk 100 mg (3S.4R.5R)-4-(trifenü-nietiltio)-3-íl -[(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etilVazetidin-2-oht (amelyet az „A” előállítási példában leírtak szerint állítunk elő) és 0,2 ml dimet- U-formamidot. Hozzáadunk 45 mg allil-[2-(trimetil-szilil)-etil]-oxo-malonátot (amelyet a „C” előállítási példában leírtak szerint állítunk elő), 0,0014 ml piridint és 0,0015 ml trietil-amint. Szobahőmérsékleten 50 percig állni hagyjuk, utána az oldószert eldesztilláljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. B. (3S,4R,5R>l-[(Al]iloxi-karbonil)-klór-U2<tri-metil-szUil)<toxi]-karbonil|-metil]-3-|l -[(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etil| 4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-on előállítása J 4,26 mg (3S,4R,5R)-l-[(alli]oxi-karbonil)-hidroxi-í[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonili-metil[-3-[l -[(2,2,2- -triklór-etoxi)-karboniloxi]-etilJ 4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-ont adunk 10 ml diWór-metán, 2 ml pináin és 1 mg kalcium-karbonát elegyéhez. A rendszert jeges fürdőbe rakva 0-5 °C-ra hűtjük. Lehfllés után lassan hozzáadunk 1,5 ml tionil-kloridot. A reakció 25 perc múlva teljesen végbemegy. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, amíg a pH csaknem 8 lesz, majd az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 3,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. C. (3S,4R,5R>l-í(Alliloxi-karbonil)-02-(trimetil-sziÜl)-etoxi)-karbonil3 -metil]-3-(l-hidroxi-etil)4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-on előállítása 3,48 g (3S,4R,5R)-1 -[ (alliloxi-karbonil )-klór-í [2- -(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonil j -metil]-4-(trifenil-metiltio)-3-(1 f(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etifí-azetidin-2-ont oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 15 ml vizet és 8 g cinkport adunk. A rendszert jeges fürdőbe tesszük, és 1 óra alatt apránként hozzáadunk 16 g ammónium-kloridot. A reakdóelegyet 0- 5 °C-on további 2 óra hosszáig keverjük, és utána 4 ml ecetsavat adunk hozzá, majd apránként még további 6 g dnkport. A reagál tatát további 1 óra hosszáig folytatjuk, majd megszűrjük, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradék nyersterméket diklór-metánban oldjuk, és a szerves oldatot vízzel mossuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk eluálószerként 1%-tól 25%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 0,05 (5,9H), 1,05 (m, 2H), 1,15 (d, 3H, J=6), 2,2 (5,1H), 3,38 (dd, 1H), 3,7 (m),4,2 (m),4,5 (m), 5,2 (m,2H), 5,8 (m, 1H). D. (3S,4R,5R>3-(l-hidroxi-etü)-l-f(alliloxi-karbonil )-£[2-(trimeti] -szili] )-etoxi]-karbonil j me til]4-merkapto-azetidin-2-on-ezüstsó előállítása Egy 50 ml-es lombikba nitrogéngáz-atmoszférában bemérünk 5 ml metanolt és 1 g (0,00158 mól) (3R,- 4R,5R)-l-[(allUoxi-karbonil)-y2-(trimetil-szilil)-etoxi] -karbonil}metil]-3-(l-hidroxi-etil)4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-ont. Az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük, és utána hozzáadunk 0,14 ml piridint és 1,74 ml metanolt, amely 294 mg (0,00173 mól) ezüst-nitrátot tartalmaz oldva. A reakcióelegyet 0 C körül 1 óra hosszáig keverj ük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Szobahőmérsékleten való 2 óra keverés után további 0,2 ml metanolt adunk hozzá, amely 34 mg (0,0002 mól) ezüst-nitrátot tartalmaz és a reagáltatást további 1 óra hosszági folytatjuk. Utána leállítjuk a reakciót, és a metanolt eldesztilláljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és a szerves oldatot kétszer vízzel és utána nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a diklór-metánt elődesztillálva a-cím szerinti vegyületet kapjuk. D’. Az előbb a D. lépésben leírt eljárást követve, de az ezüst-nitrát helyett ekvivalensnyi mennyiségű tallium-nitrátot vagy réz(ll)-nitrátot használva (3S,- 4 R,5 R)-3-(l-hidroxi-etil)-l-[(alliloxi-karbonil)- f [2- -(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonil| -metil]4-merkapto-azetidin-2-on-talliumsót, illetve (3S,4R,5R)-3-(l-hidroxi-etil)-l -[(alliloxi-karbonil)- f[2-(trimetil-5zilil)-etoxi]-karbonil|-metil]4-merkapto-azetidin-2-on-réz(ll)-sót kapunk.J D”. Egy 50 ml-es lombikban nitrogéngáz-atmoszférában 3,98 g (0,00631 mól) 1 -[(alliloxi-karbonil)-[[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilirnetil]-3-(l -hidroxi-etil)4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-ont oldunk 10 ml metanolban, és lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadjuk 2,16 g (0,063 mól) mgany(ll)-nitrát-monohidrát és 0,545 g (0,0069 mól) piridin metanollal készített oldatát. Az elegyet 3 óra hosszág szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és a szerves oldatot vízzel kétszer és utána nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a diklór-metánt csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. így az 1 -[(alliloxi-karbonil)-í[2-(trimetil-szilil)-etóxi]-karbonil i -metil]-3-(l-hidroxi-etil)4-merkapto-azetidin-2- -on-fugany(lí)-sót kapjuk. • E. (3S,4R,5Ri 3-[l-(trimetil-szililoxi)-etil]-l -[(alliloxi-karbonil)- í [2-(trimetil-szilil)<toxi]-karbonil j - -metil]4-merkapto-azetidin-2-on -ezüstsó előállítása * A D. lépésben előállított teljes mennyiségű (3S,- 4 R,5R)-3-(l-hidroxi-etil)-l -[(alliloxi-karbonil)- í [2--(trimetil-sziIil)-etoxi]-karbonil | •metil]4-merkapto-198.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
