198067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tautomer tionok előállítására
1 2 c) A b) pontban leírtak szerint előállított bisz[2- -(trimetil-szilil}«til)-benzilidén-malonátot 500 ml diklór-metánban oldjuk, és körülbelül 0 °C-ra lehűtjük. Az oldatba addig buborékoltatunk ózont, amíg jól észlelhető kék-kékeszöld szín marad meg. Az ózonbevezetést abbahagyjuk, és az oldatot 5-10 perdg állni hagyjuk. A reakcióedényen utána addig buborékoltatunk át nitrogéngázt, amíg a felesleges ózont tökéletesen el távol ítottuk. Hozzáadunk 75 ml dimetil-szulfoxidot, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert eldesztilláljuk, és a maradék olajat nyitott csészében hagyjuk állni, hogy a kevés felesleges benzaldehid oxidálódjon. Éjszakán át való állás után a félig kristályos masszát diklór-metánban oldjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána vízzel mossuk. A mosott diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A kapott olaj-kristályniassza keveréket petroléterből átkristályosítva bisz(2-(trimetil-szilil>etil]-oxo-malonátot kapunk. „C” előállítási példa Allil-[2-(trimetil-szilil)-etil]-oxo-malonát Egy 500 ml-es lombikba bemérünk 25 g oxo-malonsav x 1,5 H20-ot, 250 mg p-toluolszulfonsavat, 58 g allilalkoholt és 200 ml benzolt. Az elegyet Deah-Stark feltét alkalmazásával visszafolyó hűtő alatt 6,5 óra hosszáig forraljuk. A felesleges allilalkoholt és benzolt vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot vízzel mossuk, majd 266 Pa (2 rimiHg) nyomáson desztill&juk és a dialkil-oxo-malonátot sárga olajként 89—92 °C forráspontú frakcióként gyűjtjük. Kitermelés: 25 g. Az »y előállított 25 g diallil-oxo-malonátot hozzáadjuk 14,9 g 2-(trimetil-szilil)-etanolhoz, majd hozzáadunk 0,5 ml l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN). A kapott elegyet 24 óra múlva hideg 10%-os foszforsavoldattal, majd utána vízzel mossuk. A kapott terméket szárítjuk, és 53 Pa (0,4 mmHg) nyomáson desztillálva 91- 100 °C forráspontú párlatként allil-[2-(trimetil-szilil)-etil]-oxo-malonátot kapunk. Kitermelés: 12 g. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 0,05 (9H, s), 1,05 (2H, t, J=9Hz), 4,35 (2H, t. 9Hz), 4,70 (2H, d, J=6Hz), 5,25 (2H, m), 5,80 (1H, m). 1. példa A. 3.0 g (3S,4R,5R)-4-(trifenil-metiltio)-3-[l-[(2,-2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi] etilt-azetidin-2-ont (amelyet az „A” előállítási példában leírtak szerint állítunk elő) feloldunk 6 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 2,0 g bisz[2-(trimetil-szilil)-etil]-oxo-malonátot (amelyet a „B” előállítási példában leírtak szerint állítunk elő) és molekulaszitát adunk. Két napig tartó szobahőmérsékleten való állás után a reakcióelegyet vízzel és diklór-metánnal rázzuk össze. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószereket rotációs bepárlón ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metánt használva, amelyhez fokozatosan 2%-ig terjedő mennyiségig etil-acetátot adunk, így 4,26 g (3S,4R,5R>l-[bisz|[2-(trimetil-szUil)-etoxij-karbonil -hidroxi-metil]4-(tritenil-metiltio)--3- 1- -[(2,2,2-triklór-eto xi)-karboniloxi ]-e tilj-azetidin-2-ont kapunk, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiai jellemzői a következők: 5= 7,5-7,1 (15H), 5,05 (1H, m), 4,65 (2H,s),4,5 (lH,d, J=l,5Hz),4,2 (4H, in), 3,45 (1H, dd, J= 1,5Hz), 7Hz), 1,05 (3H, d, J=7Hz), 0,9 (4H, m), 0,05 (18H). B. . 10 ml diklór-metán, 2 inl piridin és 1,0 g kalcium-karbonát elegyéhez 4,26 g (3S,4R,5R)-1 -(bisz [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonil r-hidroxi-metr il]4-(trifenil-metiltio)-3- 1 -[(2,2,2-triklor-etoxi)-karboniloxij-etilj -azetidin-2-ont adunk. Az elegyet jeges fürdőbe helyezzük, utána lassan hozzáadunk 1,5 ml tionil-kloridot. A reakció 0,5 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal csaknem 8 pH-ig mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 3,48 g (3S4R,5R)-l-[biszí[2-(trimetil-szilií)-etoxi]-karboniloxij klór-metilJ4^trifenil-metiltio)-3-íl -{(2,-2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etilJ-azetidin-2-ont kapunk termékként. C 3,48 g (3S,4R.5R)-1 [bisz£[2-(trimetil-szilil)-etoxij-karboniloxi^ -klór-rnetil]4-(trifenil-metíltio)-3- - £l -[(2.2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etil}-azetidin-2- -ont oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Ehhez az oldathoz 15 ml vizet és 8 g cinkport adunk. Az elegyet jeges fürdőbe helyezzük, és 1 óra alatt apránként hozzáadunk 16 g ammónium-kloridot. Két óra elteltével hozzáadunk 4 ml 100%-os ecetsavat és utána apránként további 6 g dnkport. További 1 óra elteltével a reakcióelegyet megszűrjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A nyersterméket vízzel és diklór-metánnal rázzuk össze. Szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1% etil-acetát/diklór-metán aránytól 25'/< etil-acetát/diklór-metán arányig változó összetételű elegyet használva. így 1,644 g kívánt terméket, (3S.4R,5R)-l-[bisz^[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilJ-nietil]-3-(l -hidroxi-etil)4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-ont kapunk, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás jellemzői a következők: 6= 7,5—7 (15H). 4,15 (5H), 3,9 (1H. s), 3,4 (1H, dd, J= 1,5, 6Hz). 1,05 (3H, d, J=6Hz), 0,95 (4H. m). 0,5 (18H). D. Egy 25 ml-es lombikba nitrogéngáz-atmoszférában betöltünk 1 ml metanolt és 200- mg (0,000289 mól) (3S,4R,5R)-1 [bisz{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilj-metil]-3-(l-hidroxi-etil)4-(trifenil-metiltio)-azetidin^-ont. Az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,025 ml (25 mg. 0.000317 mól) piridint és 54 mg (0,000317 mól) ezüstnitrátot 1 ml metanolban oldva. Az elegyet hagyjuk keverés közben szobahőmérsékletre felmelegedni. A metanolt 2 óra múlva nagyvákuumban eldesztilláljuk, így (3S,4R,5R)-1 -[bisz ^ [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonil^ -metil]-3- -(1 -hidroxi-etil)4-merkapto-azetidin-2-on-ezüstsót kapunk. E. A (3S,4R,5R)-l-[bisz£[2-(trimeti]-szilil)-etoxi]-karbonilj -metil]-3-(l-hidroxi-etü)4-merkapto-azetUiin-2-on-ezüstsót 2 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz 68 mg 1,1 ’-tiokarbonil-diimidazolt adunk. Az oldatot 1,5 óra hosszáig keverjük, és utána a reakcióelegyet közvetlenül egy szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra öntjük. Diklór-metánnal eluálva kapjuk a kívánt terméket, az (5R,6S,8R)-3,3- -bisz^ [2^(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilj -6-(l -hidroxi-198.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
