198067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tautomer tionok előállítására
1 2 hogy szükség esetén vagy kívánt esetben a közbülső termékek bármelyikében levő bármelyik funkciós csoport védhető. Az A’ reakciólépést, a XX általános képletű azetidinonnak a XX111 általános képletű a-szubsztituált acetáttal való reakcióját előnyösen valamilyen savmegkötőszer jelenlétében, előnyösen körülbelül 15 °C-tól körülbelül 30 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre. W jelentése valamilyen kilépő csoport (leaving group), előnyösen p-toluolszulfonil-, metánszulfonil-csoport, klóratom, brómatom, jódatom vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, legelőnyösebben jódatom vagy brómatom. A XX111 általános képletű acetátban R2 jelentése előnyösen valamilyen allil-típusú oxikarbonil-csoport, legelőnyösebben alliloxi-karbonilcsoport. Ha az oldószer savmegkötőszer is, például piridin, akkor további Savmegkötőszerre nincs szükség. Hasonlóképpen olyan szerves oldószer, például acetonitril is használható, amely nem savmegkötőszer. Ilyen esetekben valamilyen külön savmegkötőszert, szervest vagy szervetlent kell használni. A reakciót előnyösen acetonltrilben végezzük, savmegkötőszerként cézium-karbonátot vagy valamilyen (tetraalkil-ammónium)-hidroxidot használunk. A B‘ reakdólépést az előbb az [A] reakcióvázlat D reakciólépésével kapcsolatban leírt eljárásokat követve hajtjuk végre. A Cf reakciólépés a II általános képletű fémsónak a 111 általános képletű tiokarbonil-vegyülettel a IV általános képletű tionná való átalakítására előbb leírt eljárásokat követve hajtható végre. Ebben az esetben azonban a dklizádó (amely az [A] reakdóvázlatban a malonsav-diészter használatakor megtörténik) nem megy végbe, és a VI’ általános képletű tiokarbonil-azetidinon közbülső terméket kapjuk. Általában a XXI általános képletű fémsó közbülső vegyületben az 5-helyzetű hidroxilcsoportot meg kell védeni (ha még nincs védve), mielőtt a C’ reakdólépést végrehajtanánk. A kapott védett termék védőcsoportját kívánt esetben a VT általános képletű vegyület dklizálása után eltávolíthatjuk, azaz a védőcsoport-eltávolítás végrehajtható például az V általános képletű vegyületen. Szokásos hidroxilcsoport védési és védőcsoport eltávolítási eljárások használhatók, ahogy alább leírjuk. A jelen eljárás előnyös formájában a XXII általános képletű köztiterméket közvetlenül felhasználjuk a B’ reakdólépésben anélkül, hogy elkülönítenénk a reakdóelegyből, amelyben keletkezett (az A’ reakdólépésben), és az így keletkezett XXI általános képletű vegyületet hasonlóképpen közvetlenül reagáltatjuk a C’ reakdólépésben a reakdóelegyből való elkülönítés nélkül. Ha a B’ reakdólépésben keletkezett XXI általános képletű közbülső termék 5-helyzetű hidroxilcsoportját a C’ reakdólépésben való reagáltatás előtt meg akarjuk védeni, akkor a védési eljárást hasonlóképp közvetlenül végrehajthatjuk a XXII általános képletű közbülső terméken anélkül, hogy elválasztanánk a reakdóelegyből. amelyben keletkezett. Az így keletkező védett közbülső termék hasonlóképpen a reakdóelegyből való elkülönítés nélkül reagáltatható a C’ reakdólépésben. A következő előállítási példákban és példákban részletesen leírjuk a jelen találmány szerinti eljárásváltozatokat, a kiindulási anyagok előállítására szolgáló módszereket. Az előállitási példák és példák leírása során „NMR” magmágneses rezonandaspektrumot, „forgatás” a vegyületek alkalmas oldószerekben mért optikai forgatását, „MS” tömegspektrumot, „UV” ultraibolya spektrumot és „IR” infravörös spektrumot jelent. A kromatografálást szilikagélen végezzük, ha másképp nem jelezzük. A „szobahőmérséklet” ki: fejezés körülbelül 18 °C-tól körülbelül 25 °C-ig terjedő hőmérsékletet jelöl. Kiindulási vegyületek előállítása „A” előállítási példa (3S,4R,5R)-2-Oxo-4-(trifenil-metiltio)-3-fl-[(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etiljazetidin Egy 250 ml-es lombikba bemérünk 7,8 g (0,0223 mól) 4-acctoxi-2-oxo-3-fl-[(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etilj- azetidint, 220 ml acetonitrilt, 2,6 g (0,252 mól) cézium-karbonátot és 5,2 g (0,0188 mól) trifenil-metántiolt. Az elegyhez 5 óra keverés után további 1 g (0,0036 mól) trifenil-metántiolt adunk és még 1,5 óra hosszáig keverjük. Éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, így a nyersterméket kapjuk. Ezt a nyersterméket durva szilikagélen diklór-metánnal majd 10% és 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metános eleggyel eluálva kromatografáljuk, igy 7,89 g (3S,4R,5R)-2-oxo-4-(trifenü-metiltio>3-{l -[(2,2.2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etilj -azetidint kapunk, amelynek magmágneses rezonanaapsektroszkópiás jellemzői a következők: 7,7-7,1 16H, 5,05, 1H, m, 4,85 2H, q (J=18Hz), 4,45, 1H, d (J=l,5Hz), 3,3, 1H, dd (J=l,5, 9Hz), 1,5, 3H, d, (J=9Hz). „B” előállítási példa bisz[2-(Trimetil-szilil)-etil]-oxo-malonát a) 100 ml diklór-metánban feloldunk 22,5 g 2- -(trimetil-szUil)-etanolt. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 20,0 g trietil-amint. Lehűtjük körülbelül -20 °C-ra és lassan 1,5 óra alatt hozzáadjuk 15 g frissen desztillált malonil-diklorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát. Miután az adagolást befejezzük, a reakdóelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és utána 2x500 ml vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal addig mossuk, amíg a pH 9 fölött marad. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítva 30,22 g malonsav -trimetil-szilil-diésztert kapunk. b) Az a) pontban leírtak szerint előállított diésztért feloldjuk 300 ml benzolban. Ehhez az oldathoz 140 mg benzoesavat, 17 ml benaldehidet és annyi piperidint adunk, hogy a pH körülbelül 9 legyen. Az oldatot visszafolyó hűtő alatt Dean-Stark feltéttel 8 óra hosszáig forraljuk, és utána az oldószereket csökkentett nyomáson eldesztillálva termékként bisz-l2-(trimetil-szilil)-etil]-benzilidén-malonátot kapunk. 198.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
