198067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tautomer tionok előállítására
1 2 port. Előnyös s/uhsztitucnsek a trimetil-s/ilil- és terc-butil-diíenil-szilil-csoportok, a gyors eltávolíthatóság és könnyű kezelhetőség szempontjából az előbbi a legelőnyösebb. A XX általános képletű azetidinonbau az R,' tiúl-vcdőcsoport jelentése előnyösen trifcnil-metil-. 2-piranil- vagy valamilyen rövids/cnláncú alkanoil-csoport. A B lépésben a XVIII általános képletű vegyidet klórozását rendesen valamilyen alkalmas szerves oldószerben (amely lehet ugyanaz az oldószert, mint amelyet az előző lépésben használtunk) körülbelül -15 °C-tól körülbelül 10 °C-ig terjedő hőmérsékleten, valamilyen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Ha az oldószer maga savmegkötős/ei, például piridin, akkor nem szükséges további savmegkötőszer. Más módszer szerint használható valamilyen olyan szerves oldószer is, amely nem savmegkötőszer, például diklór-metán, kloroform, dimetil-formamid vagy acetonitril, de ilyen esetben valamilyen külön, szerves vagy szervetlen, savmegkötőszer adandó a reakcióclcgyhez. Jellemző alkalmas savmegkötőszerek a szerves bázisok, például piridin vagy trietil-amin és szervetlen bázisok, például nátriumvagy kálium-karbonát. A klórozószer lehet az alkoholok kloridokká való átalakítására szokásosan használt valamilyen ágens, például tionil-klorid, oxalil-klorid, foszfor-pentaklorid. foszfor-triklorid vagy foszforil-triklorid. Tionil-klorid a legelőnyösebb. A klórozási reakciót közvetlenül az A lépés termékén hajtjuk végre elkülönítés nélkül (az oldószer lehet ugyanaz, mint az előző lépésben ). A C lépésben a XVII általános képletű vegyidet deklórozását valamilyen alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy dimetil-formamidban végezzük, és végezhető ugyanabban az oldószerben, amelyet az előző lépésben h. ;ználtunk, így közvetlenül végrehajtható a B lépés termékén anélkül, hogy elkülönítenénk. A cink aktivitásának fokozására víz vagy bármely protonforrás adagolható valamilyen enyhe savval együtt. Jellemző reakcióhőméisékletek a -15 °C-tól körülbelül 25 °C-ig terjedő tartományba esnek, 0 °C az előnyös. Ebben a lépésben a deklórozással együtt egy 5- -helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportja is eltávolítható előnyösen, ha a védőcsoport olyan, amely elemi cinkkel is lehasítható. Ha valamilyen olyan védőcsoport van jelen (az 5-helyzetben). amely így (cinkkel) nem távolítható el, akkor külön hasítási lépést kell végezni ennek eltávolítására. Ilyen hasítási lépések a /Uaktám-kémia területén jól ismertek. Ez a hasítási lépés kívánt esetben a C lépés után bármikor végrehajtható. A D reakciólépést valamilyen poláros oldószerben, például metanolban, etanolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy vízben hajthatjuk végre. Tiofil fémek alkalmas reaktív sói például a réz, higany, ezüst, ólom, nikkel és tallium olyan reaktív sói, amelyekben az anion nem vesz részt a reakcióban. Előnyös réz(ll)-, ezüst(l)- és higany(ll)-sókat használni, legelőnyösebbek az ezüst(l)-sók. A sók lehetnek szerves vagy szervetlen savak sói, és alkalmas só például az ezüst-nitrát, ezüst-fluoroborát és ezüstacetát. Előnyös só az ezüst nitrát. Jellemző rézsók a réz(ll)-acetát és réz(ll)-nitrát. Jellemző alkalmas higanysó a higanyt ll)-aeetát Az ólomsók esetében azt figyeltük meg. hogy ezek jóval lassúbb reakdósebességűek. Az ezüstsók a legelőnyösebbek könnyű visszanyerhetőségük és viszonylag nem-toxikusságok miatt A reakciót valamilyen savmegkötőszer, például piridin vagy trietil-amin használatával meggyorsítjuk. A reakciót előnyösen valamilyen inert atmoszférában. például nitrogéngázban hajtjuk végre. Nagyon előnyös az. ha a fenti reakcióműveleteket úgy hajtjuk végre, hogy az egyes lépésekben keletkező (J-laktám közbülső vegyületeket nem különítjük el, hanem a reakcióedényben maradnak, és ott kezeljük a következő rcakdólépésnek megfelelően. Ez nagyon nagy mértékben meggyorsítja az eljárást, mivel bizonyos lépések ugyanabban az oldószerben végrehajthatók a kívánt termék elválasztására való tekintet nélkül. Például az [Aj reakcióvázlat műveleteit felölelő eljárás egy előnyös megvalósításában a XIXa, XlXb általános képletű észtert a XX általános képletű azclidiuonhoz adva a XVI11 általános képletű közbülső terméket képezzük. Ezt a közbülső terméket azután közvetlenül a klórozó ágenssel, előnyösen tionil-kloriddal reagáltatva a XVII általános képletű klorid közbülső vegyület keletkezik. Ezt a közbülső terméket ismét elkülönítés nélkül, közvetlenül elemi cinkkel reagáltatjuk a klóratom és lehetőleg egyidejűleg - ha jelen van - az 5-helyzetben lévő hidroxi-védőcsoport eltávolítása céljából. így a XVI általános képletű közbülső vegyülethez jutunk. Ily módon az A, B, C reakciólépések és az 5-hely,zetű hidroxil-védőcsoport ezt követő eltávolítása ugyanazon reakcióedényben, ugyanabban az oldószerben hajthatók végre, és ez lehetővé teszi, hogy a közbülső vegyülctek elkülönítése által okozott veszteségeket lecsökkentsük. Egy igen előnyös megvalósításban egy olyan 11 általános képletű vegyületet. amelyben az 5-helyzetű hidroxilcsoport nincs védve, az előállítási reakdóelcgyből való elkülönítés nélkül, közvetlenül reagáltatunk az illető hidroxilcsoport védése céljából, majd utána a védett termék elkülönítése nélkül a 111 általános képletű tiokarbonii vegyület tel reagáltatva dklizáljuk. és utána a tautomer termék elkülönítése nélkül eltávolítjuk a 8-helyzetű hidroxil-védőcsoportot. Másképpen az előbb említett hidroxil-védés és védőcsoport eltávolítás enélkül is véghezvihető, és a II általános képletű vegyület elkülönítés nélkül dklizádós reakdóba vihető a III általános képletű tiokarbonii -ve gyülettei. Hasonlóképpen előnyös elkerülni az Va, Vb általános képletű tautomer termék elkülönítését feldolgozáskor vagy más 1 általános képletű vegyületek előállításánál, így a különböző átalakítási eljárások közvetlenül elvégezhetők a tautomemek a reakdóelegyből való elkülönítése nélkül, amelyben keletkezett, és a keletkező 1 általános képletű vegyületből hasonlóképp közvetlenül eltávolítható az Rj csoportban lévő karboxil-védőcsoport a reakdóelegyből való elkülönítés nélkül, amelyben képződött. A VI' általános képletű közbülső termékek például a [B] reakdóvázlaton bemutatott reakdósorozattal állíthatók elő. Amint az előbb tárgyalt [A] reakdóvázlat esetében is. itt is magától értetődő, 198.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
