198067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tautomer tionok előállítására
1 2 A (illáinuiny tárgya új eljárás a/ (Vaj. illetve (Vb) általános képletű tautomer tionok előállítására. A képletekben (í I 4 s/.énatomos hidroxi -alkilcsoport és R2 2 5 szénatomos alkcnil-oxi-karbonilcsoport vagy tri( 1 4 szénatomos alkil )-szilil-( I -4 szénatomos alkoxij-karbonil csoport. Az (Va), illetve (Vb) általános képletei vegyítetek értékes intermedierek gyúgyászatilag hatásos peném-s/.ármazékok előállításához. (194.889 számú magyar szabadalmi leírás). Az (Va), illetve (Vb) általános képlctű vegyületeket az BP - A -0051813 leírás ismerteti. A hivatkozott leírás 18. oldalán közölt reakcióvázlaton bemutatott eljárás több reakcióműveletet tartalmaz, amely szükségszerűen az. elérhető kitermelést csökkenti, továbbá összetett szerkezetű molekulákkal dolgozik Az ismert eljárás diasz.tereoiz.omer elegyet szolgáltat, nn'g eljárásunk sztereospecifikus, azaz. nincs szükség a diasztereoizomer elegy szétválasztására Az. (Va) és (Vb) általános képlctű vegyületek tautomer egyensúlyban vannak. A kevés szénatomos hidroxi-alkilcsoport például hidroxi-mctil-. 1-hidroxi-etil- vagy 2-hidroxi-prop-2- -il-csoport, előnyösen I-hidroxi-etilcsoport. hiányos R2 csoport az allil-oxi-karbonil-csoport Az (Va). illetve (Vb) általános képletéi tautomer tionok úgy állíthatók elő, hogy a) egy (II) általános képlctű vegyületet - R, és R2 egymástól függetlenül védett karboxiesoport és Met tiotll fématom - egy (III) általános képlctű vegyülettel — Y lehasadó csoport — reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képlctű vegyületről az R] védett karboxiesoportot eltávolítjuk, vagy b) egy (VI) általános képlctű vegyületet — R2 és Y a fenti - intramolekulárisan ciklizálunk. Az R, védett karboxiesoport előnyösen -CO-OCHj-CH2 R] ’ általános képletű, amelyben R[ ’ kevés szénatomos trialkil-szilil-, elsősorban trirnetil-szililcsoport vagy terc-butil-difcnil-szililcsoport. Ha Rí és R2 azonosak, akkor a fenti jelentcsűek. vagy R2 eltérő, és előnyösen alliloxi-karbonilcsoport. A tiofil fématom például ezüst-, réz- vagy higanyatom. A találmány szerinti eljárással a kívánt vegyület bármely kívánt sztereokémiái alakban előállítható. Előnyös az (5R, 6S, 8R), de lehet (5R, 6R, 8S) is. A kívánt sztereokémiájú alak a megfelelő kiindulási vegyületek megválasztásával állítható elő. A (II) általános képletű fémsónak (IV) általános képletű tionná való átalakítását alkalmas oldószerben végezzük. Oldószerként például poláris szerves oldószer, így dimetil-formamid, továbbá tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-szulfoxid, metilén-klorid, kloroform használható. Ha a (11) általános képletű fémsót közvetlenül állítjuk elő az [A] reakcióvázlaton bemutatott módon, és nem izoláljuk, akkor az előállítására használt oldószerben végezzük a reakciót. A reakcióitőmérséklet általában 10-45 °C, előnyösen körülbelül 25 °C. A (111) általános képlctű tiokarbonil-vcgyületben Y lehet halogénatom, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatom vagy imidazolilcsoport. Előnyös az 1,1-tiokarbonil-diimidazol, mivel kristályos 4 könnyen kezelhető. A kapott (IV) általános képletű vegyületből a 3--helyzetben lévő védett karboxiesonortok egyikének eltávolítására alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, etiléterben va^y clioxánban valósítható meg körülbelül 10 45 C-on, előnyösen körülbelül 25 °C-on Az eltávolítást rendszerint egy funkciós egyenérték fluoridon hozzáadásával valósítjuk meg, hogy csakis egy védett karboxiesoportot távolítsunk el. A találmány egyik megvalósíuisa értelmében R2 alliloxi karbonil csoport és R, trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoport, és ebben az, esetben a fluoridionnal való kezelés hatására biztosan R, hasad le. Jellegzetesen tetrabutil-ammónium-fluoridot (TBAE) használunk fluoridion forrásként, de más alkalmas, egy funkciós egyenérték fluoridiont szolgáltató vegyület, például kálium-fluorid is használható. A fluoridiont szolgáltató vegyület sztöchiometrikus feleslege is használható, feltéve, hogy ebből a reakcióelegyben csak egy egyenértékű funkciós egyenérték képződik. Ez a megfontolás elsősorban a TBAE-re érvényes. A TBAE viszonylag lassan disszociál a reakcióoldatban és például az. R2 allil-védőcsoport lehasadása sokkal lassúbb, mint az Rí trimetil-szilil-védett karboxiesoporté, ezért a TBAE feleslege, példáiul két egyenértéknyi mennyisége csak egy funkciós egyenérték fluoridiont szolgáltat. A kapott tautomer tion elkülöníthető. A b) eljárás szerinti intramolekuláris ciklizálást rendszerint vízmentes, közömbös szerves oldószerben végezzük, például tetrahidrofuránban. és nem-nukleoftl erős bázist, például lítium-diizopropil-amidot (EDA) vagy lítium-di(trimetil-szilil)-amint adunk a reakcióelegyhez. A ciklizálási hőmérséklet körülbelül —50 és —100 °C között, előnyösen —70 °C körül van, és a reakció általában körülbelü 5 perc-24 óra alatt lejátszódik. Az erős bázis mennyisége lényegében egyenértéknyi lehet. Megjegyzendő, hogy a reakciók során a jelenlévő lüdroxilcsoport bármely alkalmas védőcsoporttal, például triklór-etoxi-karbonil-, dimetil-tributil-szilil -, trimetil-szililoxi-karbonií- vagy trimetil-szilil-csoporttal átmenetileg megvédhető. A védőcsoport például elemi cinkkel vagy más alkalmas módszerrel távolítható el. A (11) általános képletű kiindulási vegyületek az (A) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő (R" kénatomot védő csoport). A (VI) általános képletű vegyületek előállítását a (B) reakcióvázlat szemlélteti. Az előbbi reakcióvázlatban a XVI11 általános képletű közbülső vegyületeket az A reakciólépésben egy XX általános képletű azetidinonnak — amely képletben R" jelentése- valamilyen tiol-védőcsoport - a XIXa, XlXb általános képletű — amely képletekben Rí és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — vegyes észterrel való reagáltatásával állítjuk elő. Ebben az A lépésben a reakciót rendesen valamilyen alkalmas szerves oldószerben szobahőmérséklet körül hajtjuk végre. Az oldószer előnyösen poláros szerves oldószer, például dimetil-formamid, egyéb oldószerek ] Idául tetrahidrofurán, acetonitril és dimetil-szulfoxid. A vegyes észter előnyösen XI általános képletű vegyület - amely képletben R/jelentése előnyösen trimetil-szilil-, terc-butil-difenil-sziíil- vagy más egyenértékűen funkcionáló rövidszénláncú alkil-szilil-cso-198.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
