198066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1-oxo-3-tiolanil)-2-peném antibiotikumok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 3R,4R4-acetoxi 3 (l R -l-/sziliIoxi/-eti])-2-azetidinon közbenső termékek antíbakteriális hatású 5R,6S-6-(lR-l-hidroxi-etir)2-{(l-oxo-3-tiolanil)-tio]-2-peném-3 karbonsavakká, valamint gyógyszerészctileg elfogadható bázisokkal sóivá, valamint pivaloiloxi-metil-észterévé történő átalakítására. Tovább pontosítva, a találmány tárgya javított eljárás az (1) általános képletű 5R,6S-6-(lR-l-hidroxi-etiI)-2-/(l -oxo-3-tiolanil)-tio/-2-peném-3-karbonsavak vagy gyógyszerészetiieg alfogadlrató sóik vagy pivaloiloxi-metil-észtereik előállítására, amelyek körülbelül 1:1 arányban olyan diasztereomereket tartalmaznak, amelyekben a peném 2-helyzetű szubsztituense /(cisz-l-oxo-3-tiolanii)-tio/-csoport, azaz a ti ólán gyűrű szubsztituensei dsz-helyzetben találhatók egymáshoz viszonyítva. Ezeket a vegyületeket először az 130025. számú európai szabadalmi leírásban írták le, ahol ugyancsak leírták ezen vegyületek baktériumellenes szerként való alkalmazásának eljárását is. A i 30025 számú európai szabadalmi leírásban közölt előállítási eljárás igen hatékony és lehetővé teszi számos típusú analóg könnyű előállítását Azonban egyes vegyületek, konkrétan a fenti előnyös cisz-geoinetriájú anyagok, valamint ezek pivaloiloxi-metil-észter származékai előállítására egy közvetlenebb, kevesebb lépést tartalmazó szintézisre nagy szükség lenne. A fenti (1) általános képletű vegyidet előnyös prekurzora lehet az (A) képletű 3R,4R4 acetoxi-3- -flR-l-(dimetil-t-butil-szililoxi)-etil]-2-a/etidinon, amelyet jó termeléssel a 6-amino-penicillinsavból, például Leanza és munkatársai, Tetrahedron, Vol. 39, 2505- 2513 old., (1983) közleményében leírt eljárása szerint állíthatunk elő. A találmány szerinti tervezett szintézis első lépésében Leanza és munkatársai által előállított azetidinont az (V) általános képlet : új vegyületté alakítottuk. Azonban ez a vegyidet nem volt alkalmazható az ezt követő savkloriddal végrehajtott reakdólépésben, mivel a savldorid előnyösen a tiolán szulfoxid-csoportjával reagált és értéktelen terméket szolgáltatott. Azonban meglepően, a savldorid helyett savfluoridot alkalmazva a szelektív acilezés elsősorban ,a korábban egyáltalán nem keletkezett (111b) általános képletű nitrogénen végbemenő acilezéssel kapott terméket szolgáltatja, amely alkalmas a (Illa) általános képletű prekurzor előállításának kiindulási anyagául, és amelyből további átalakításokkal az értékes (11) általános képletű közbenső termék állítható elő. A fent leírt dimetil•t-butil-szilil-csoport hidroxi-védőcsoport ugyan előnyösen alkalmazható az eljárásban, de természetesen más szili]-hidroxi-védőcsoportokat is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárásban az alábbi vegyületeket alkalmazzuk, illetve állítjuk elő közbenső termékként: (a) a (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R3 jelentése a (VI) általános képletű csoport, vagy a (VII) általános képletű csoport és X jelentése hidrogénatom vagy klóratom, (b) a (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R3 jelentése a fent megadott, és R2 jelentése hidrogénatom vagy egy szokásosan alkalmazott szilíl hidroxi-védőcsoport (előnyösen t-butil-csoport), azzal a feltétellel, hogy RJ jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport, amennyiben R3 jelentése pivaloiloxi-metil-csoport, és (c) a (111) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R1 jelentése szokásosan alkalmazol! szili] hidroxivédőcsoport (előnyösen dimetil-l-butil-szilil-csoport) és R jelentése hidrogénatom vagy (Vili) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a fent megadott. A találmány tárgya eljárás az (1) és (Ilb) általános képletű vegy ületek és sóik előállítására, ahol az általános képletben R3 jelentése (VI) vagy (VII) általános képletű csoport és X jelentése hidrogénatom vagy klóratom. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (Illa) általános képletű vegyületet - ahol R1 szokásos szilil-védőcsoport a reakdóban inert oldós/jelben, tercier amin jelenlétében, 0 80 °C közötti I őmérsékleten a (IV) általános képletű savfluorid< al reagáltatjuk, ahol R3 jelentése a fenti, a kapott (lllb) általános képletű vegyületet ahol R1 és R1 a fenti ciklizálunk, majd a keletkezett (11a) általános képletű vegyületet ahol R’ és R3 a fenti szililéter csoportját hidrolizáljuk, és kívánt esetben a nyert (ilb) általános képletű vegyületet ahol R3 jelentése 2-klór alti) csoport észtercsoportját lehasítjuk és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetiieg elfogadható sójává alakítunk. A ..rekadóban inert oldószer" elnevezése alatt olyan oldószert értünk, amely nem lép reakcióba a reagensekkel, közbenső termékkel vagy a termékekkel olyan módon, bogy a kívánt termék termelését rintaná. A fenti (11) általános képletű vegyidet, ahol az általános képletben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése pivaloíloxi-metil csoporttól eltérő csoport a fenti (1) képletű vegyületté vagy gyógyszerészetiieg e fogadható sójává alakítható át. A szakirodalomban jártas szakember számára ismert, hogy a fenti allil-észterek vagy 2-klór-allil-észterek helyett benzil-észterek vagy p-nitro-benzil-észterek is alkalmazhatók, amelyek esetében a végső vídőcsoport eltávolítási reakciólépés a szokásosan a kai mázott hidrolízis lehet. A találmány szerinti szintézist megelőző reakdók e!ső lépésében a racém cisz- vagy transz 3-(acetil-tio)-tiolán-l-oxidot (B) valamely alkálfiém-alkoxid, mint például nátrium-metoxid segítségével, szigorúan vízmentes körülmények között, inert oldószerben, mint például izoptopanolban, előnyösen alacsony hőmérsékleten (például ( 5) ( 45) °C hőmérsékleten), legelőnyösebben (--20)-(-30) °C hőmérsékleten merkaptid sóvá (C) alakítjuk. Ugyanilyen vízmentes és alacsony hőmérsékletű reakdókörülmények fenntartása mellett a (C) képletű merkaptid sót széndis tdfiddal reagáltatjuk és a (D) képletű sót állítjuk e’ő, amelyet ezután egy azetidinonnal, mint például a fenti (A) képletű azetidinonnal reagáltatunk általában valamivel magasabb ^például -20 °C - 20 °C), előnyösen —5 °C — 5 °C hőmérsékleten, és a fenti (Illa) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A kapott dsz- és transz-vegyületek diasztereoizomer keverékek, melyek az alkotó izomereket körülbelül 1:1 a ányban tartalmazzák. 198 066 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
