198066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1-oxo-3-tiolanil)-2-peném antibiotikumok előállítására
1 2 Ezután - már a találmány szerint — a (Illa) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű savfluoriddal reagáltatjuk a fent leírt általános reakciókörülmények között. A legelőnyösebb kezdeti reakcióhőmérséklet -45 °C - 60 °C, amely azonnal 15 °C - 20 °C-ra emelkedik. Ideálisan alkalmazható, reakcióban inert oldószer a diklórmetán. Ugyancsak ideálisan alkalmazható tercier amin az N,N-diizopropil-etil-amin. A találmány szerinti szintézis következő lépésében a (11) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése szilil-védőcsoport, és amely a teljes peném gyűrűrendszert tartalmazza, állítjuk elő trialkil-foszfit (például trietil-foszfit) és a (111b) általános képletű vegyület, inert oldószerben (például etanolmentes kloroformban) végrehajtott reakciójával. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású^ általában szobahőmérséklet feletti, például 40 80 C közötti, alkalmasan kloroform oldószer esetében visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet. A végső, vagy utolsó előtti reakciólépésben a szilil-védőcsoportot szokásosan alkalmazott módszerekkel, például dimetil-t-butil-szilil-csoport esetében ecetsav és tetrabutil-ammónium-fluorid vízmentes tetrahidrofuránban történő alkalmazásával, eltávolítjuk és az (1) képletű vegyületet állítjuk elő pivaloiloxí-metil-észter formában vagy olyan (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R2 jelentése hidrogénatom. Végül, amennyiben R3 jelentése allil-csoport vagy 2-klór-allil-csoport az észtert a kívánt (I) képletű penémmé hidrolizáljuk és azt sav, vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationos só formában állítjuk elő. A béta-laktám szerkezet bomlását elkerülendő általában vízmentes reakciókörülményeket alkalmazunk. Előnyös reakcióban valamely liofil karbonsav (például nátrium-2-etil-hexanoát) alkálifém sóját alkalmazzuk vízmentes, a reakcióban inert oldószerben (például diklórmetánban és/vagy etilacetátban) katalitikus mennyiségű trifenilfoszfm és tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium (például 0,15 mólekvivalens trifenilfoszfin és körülbelül 0,075 mólekvivalens palládium komplex) jelenlétében. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de azt általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhoz szükséges (IV) általános képletű savfluoridot a megfelelő savkloridból állítjuk elő a korábban erre a célra alkalmazott reagensek, például vagy vízmentes céziumfluorid (általánban szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten vagy ez alatti, például 0 °C----30 °C közötti hőmérsékleten) vagy káliumfluorszulfinát (FSO2K, általában magasabb hőmérsékleten például 45 °C-85°C-on) alkalmazásával. Meglepően az utóbbi reagens és reakciókörülmények alkalmazásával kielégítő termeléssel olyan savfluoridot kapunk, amelyben R3 jelentése pivaloiloxi-metil-csoport. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagok, a 3R,4R4-acetoxi-3-[lR-l-(szilil-oxi)-etil]-2-azetidinonok, Leanza és munkatársai fent idézett eljárása szerint könnyen előállíthatok, a racém cisz- és transz-3-(acetil-tio)-tiolán-l-oxid vegyületek pedig a fent idézett Európai szabadalmi leírás eljárása szerint állíthatók elő, az alliloxalo-klroid Alfonso és munkatársai J. Am. Chem. Soc. Vol. 104 , 6138— -6139. old. (1982) közleményében leírt eljárással állítható elő, a (2-klór-allil)oxaIiI-klorid az alább leírt eljárás szerint állítható elő, és a (pivaloiloxi-metil)-oxalil-klorid az oxálsav fél benzÜésztere és (klór-metil)-pivalát alább leírt reakciójával állítható elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesebben bemutatjuk. 1. példa 3 S,4 R-3-[ 1 R,-l -(Di me til -t-b util -szüiloxi)-e til] -4- ([(cisz-1 -oxo-3-tiolanil)-tio]-tiokarbonil)-tio -2-azetidinon Lánggal kiszárított, háromnyakú mechanikus, keverővei, csepegtető tölcsérrel és alacsony hőmérséklet mérésére alkalmas hőmérővel ellátott lombikba, nitrogén atmoszférában 4,26 g (23,9 mmól) racém cisz-3-(acetil-tio)-tiolán-l-oxidot és 90 ml izopropanolt mérünk. A reakcióelegyet —20 °C belső hőmérsékletre hűtjük, és egy részletben 1,18 g (21,9 mmól) nátrium-metoxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 percig - 20 °C----25 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk -10 °C-ra melegedni. A reakcióelegyet újból -30 °C-ra hűtjük és 30 perc alatt 7,94 g (104 mmól) széndiszulfid 30 ml izopropanolban készült elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 40 percig —25 °C — -30°C hőmérsékleten keverjük. 6 g (20,9 mmól, Leanza és munkatársai .Tetrahedron, 39, 2505-2513. old /1983/) 3R,4S4-acetoxi-3-[lR-1-(dimctíl-t-butil-szililoxi)-etil]-2-azetidinon 54 ml izopropanolban készült oldatát csepegtetjük a reakcióele^yhez 30 perc alatt. A reakcióelegyet 30 perdg —20 C-on keverjük, majd hagyjuk 0 °C-ra melegedni és 90 percig 0-1 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót 150 ml telített ammóniumklorid oldat hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyhez 200 ml etilacetátot adunk. A keveréket választó tölcsérbe töltjük és 150 ml telített sóoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat kétszer 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd a szerves fázist 5 °C-ra hűtjük. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Viszkózus olajat kapunk, amelyet négyszer 50 ml diklórmetánnal azeotrop desztilládónak vetünk alá, majd nagy vákuumban szivatunk. 8,32 g (90,5%) sárga, habos anyagot kapunk, amely a két címbeni diasztereomer keveréke. A habos termék mintáját izopropil-éterrel két óráig keverve, majd a sárga szilárd anyagot leszűrve, analitikai mintát készítünk. Op.: 85-89 °C (bomlik). Elemanalízis a C16H2 9 03NS4Si képlet alapján: számított: C: 43,69, H: 6,65, N: 3,19%, mért; C: 43,41, H: 6,38, N: 3,06%. IRÍKBOcm'1:1770. ‘H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 0,072 (s, 3H, CH3Sí), 0,077 (s, 3H, CH3Si), 0,877 (s,9H,t-butil-), 1,21 (d, J=6,lHz, 3H, CH3), 2,74-3,24 (m, 6H, 3CH2), 3,78 (m, 1H, CHS), 4,29 (dd, J=6,l, 3,7Hz, 1H, CH), 4,55 (m, 1H, CHO), 5,65 (m, 1H, CHS), 6,65 (sz, s, 1H, NH). 198.066 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
