198064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos vegyületek előállítására
1 2 paliádium-oxid, palládíum/szén, kolloid palládium, palládium/BaSO, palládium/RaCOj sib ), nikkel katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb ), kobalt katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), vas katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.), réz katalizátorok (pl. redukált réz, Raney-réz, Ullrnan réz stb.) cs hasonlók. A redukciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, mely hátrányosan nem befolyásolja a reakciót, ilyenek a víz, metanol, etanol, propanol, piridín, etil-acetát, N.N-dimetil-formamid, diklór-metán vagy ezek elegye. A redukció hőmérséklete nem döntő, végezhetjük hűtés és melegítés mellett is. A fenti a) d) eljárásokkal előállított (1) általános képletű háromgyűrűs vegyületeket a szokásos módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, azaz például extrakcióval, lecsapással, frakcionált kristályosítással, átkristályosítással, kromatográfiával stb. Megjegyezzük, hogy a fenti a) d) szintetikus lépéseknél, valamint a reakciókeverék azt követő feldolgozásánál a kiindulási és célvegyületek aszimmetriái szénatornja(i)ból és kettős kötése(i)ből adódó konformerek és/vagy sztereoizomerek adott esetben átalakulhatnak a másik konformerré és/vagy sztereoizomerré, és ezek az esetek is beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A találmány (l) általános képletű triciklo-vegyületei gyógyászati hatással rendelkeznek, amennyiben immunszupresszív, antimikrobiális stb. hatásuk van, és ezáltal alkalmasak az olyan folyamatok, illetve betegségek leküzdésére és megelőzésére, mint a szervek és szövetek — például szív, vese, máj, csontvelő, bőr stb. - átültetésévei szembeni ellenállás, a csontvelő átültetését követő „graft versus kost” betegség, az autoimmun betegségek — például rheumatoid arthritis, általános lupus erythermatózus, Hashimoto-féle pajzsmirigy-gyulladás, sclerosis multiplex, myasthenia gravis, 1. típusú cukorbaj, urcitis stb. — patogén mikroorganizmusok által okozott fertőző betegségek stb. Az alábbiakban - a triciklo-vegyületek gyógyászati hatásának igazolására — néhány (1) képletű triciklo-vegyület szupresszív hatását ismertetjük in vitro kevert limfocíta reakcióban (Mixed Lymphocyte Reaction - MLR). Az MLR próbát mikrotiter lemezeken végezzük, az egyes tálkák SxlO5 C57BL/6 reagáló sejtet (H-2°), 5xl05 mitomidn C-vel kezelt (25 /ig/ml mitomicin C oldatban 37 C hőmérsékleten 30 percig, majd háromszori mosás RPM1 1640 közeggel) BALB/C stimulator sejtet (H-2“) tartalmaznak 0,2 ml RPM1 1640 közegben, mely még 10% borjú embrió szérumot, 2 mM nátrium-hidrogén-karbonátot, 50 egység/ml penicillint és 50 egység/ml sztereptomicint is tartalmaz. A sejteket 37 X hőmérsékleten inkubáljuk nedves, 5% szén-dioxid és 95% levegő összetételű légtérben 68 órán keresztül, és a sejteket összegyűjtésük előtt 4 órával 3H-timidinnel (0,5 /rCi) hozzuk össze. A vizsgálandó vegyüietet etanolban oldjuk, RPM1 1640 közeggel hígítjuk, és annyit adunk a tenyészethez, hogy a végkoncentrádó 0,1 trg/ml vagy ennél kevesebb legyen. A kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat Példa szerinti 1CS0 (pg/ml) vegyület 5 0,28 6/1 2,3 6/2 1,55 12 3,5 21 0,76 lCS(j= 50%-os szuszpresszió eléréséhez szükséges hatóanyagkoncentrádó A találmány szerinti vegyüietet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók például szilárd, félszilárd vagy folyékony állapotban. A készítmények a hatóanyag mellett szerves vagy szervetlen hordozó és töltelék anyagokat is tartalmaznak, melyek alkalmasak az extemális, enterális vagy parenterális alkalmazáshoz.. Az aktív hatóanyagot kombinálhatjuk nem-toxikus, gyógyászati szempont ból alkalmazható hordozóanyagokkal tabletták, pirulák, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók, szuszpenáók és más formátumok kialakításához. A hordozóanyag lehet víz, glükóz, tejcukor, arabmézga, zselatin, mannitol, keményítő paszta, magnézíum-triszilikát, talkum, kukorieakeményítö, keratin, kolloid szilika, burgonyakeményitő, urea és más anyagok, melyek felhasználhatók a szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmények ipari előállítására. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak még további adalékanyago kát, stabilizáló anyagokat, sűrűsítő anyagokat, színező és szagosító anyagokat is. A készítmények olyan mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagokat, mely szükséges ahhoz, hogy a kívánt hatást kifejtsék a folyamatokra vagy a betegség állapotára. Humán alkalmazásnál a készítményeket előnyösen parenterális vagy enterális adagolással alkalmazzuk. Az (1) általános képletű tridklo-vegyület gyógyászatiig hatásos mennyisége a beteg állapotától, korától függően változó, napi 0,01-1000 mg, előnyösen 0,1 500 mg, még előnyösebben 0,5-100 mg, az egyszeri bevitt dózis mennyisége 0,5, 1, 5, 10, 50, 100, 250 és 500 mg. Az alábbi példák az elmondottak szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa 10,4 g FR 90Ö5Q6 0,2 ml díklór-metánban készült oldatához 0,1 ml piridint és 0,05 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot szilikagél vékonyrétegen kromatografáljijk (futtató rendszer: dietil-éter/diklór-metán 1:2). Így 6,0 mg 12-[2-(4- -„acetoxi-3”-inetoxi-dklohexil)-l-metil-vinil]-17-allil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrameil-11,28-dioxa-4-azatridklo[22.3.1.04 9]-oktakoz-l8- -én-2,3,10,16-tetraont kapunk. IR v (CHCI3): 3520, 1728,1705 (váll), 1640,1095 cm’1. 198.064 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
