198063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek izoxazol gyűrűs köztitermékeinek előállítására

1

2

I 1. példa

A dl -8,9-díhidro-9-(3,4,5-trimctoxi-feniI)-5,8-mctano-1.3-dioxi[4,5-b)(2)benzoxepin-7-(5H)-on-(5a!fa,- 8alfa,dalfa) (XVIIIa) előállításához (17, ábra) 124 mg (0,29 mmól) (XVilb) képletű cisz-aril-tetralont oldatunk 10 ml száraz tetrahldrofuráuban és hozzáadunk 0,29 ml (0,59 mmól) 0,2 H lítíum-bór-hidrid tetrahidrofurános oldatot. 17 órán, szobahőmérsékleten történő kevertetés után 7 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakciókeverékhez, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist továbbcxtraháljuk, 3x5 ml éterrel, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és halványsárga olajos maradékig pároljuk. Ezt az olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiásan továbbtis/.títjuk, eluensként 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Az Rj- = 0,53 értékkel elmozduló anyagot összegyűjtjük, szűrjük és bepárolva olaj alakjában megkapjuk a kívánt vegyülctet (TLCszilikagélen, mctilén-kloridfmetant.I 95-5 futtatórendszerben az Rf = 0,53).

1 H-NMR (CDC1,, delta): 2,33 (d, I H, 11,5 Hz), 2,82 (ni. IH), 3,03 (t, IH, 4,9 Hz),

3,79 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,36 (d, IH, 4,5 Hz), 5,24 (d, 1H, 5,2 Hz). 5,94 (bd, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,30 (s, 2if),

6,48 (s, 1H), 6,75 (s. IH).

1 2. példa

A dl (3abéta,4a!fa,5alfa,l0bbéta)-3a,4,5,l0b-tetra-hidro-3-bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l ,3-dioxo(6,7)naft[2,l -d]-izoxazol-4-karbonsav-etiIészter (Xa) előállításához (18. ábra) először dibróm-forinaldoximot kell készítenünk.

A) A dibróm-formaldoxim előállításánál 12 g (112

mmól) glioxilsav-oxim-hidrát 60 ml vízben készült oldatához jeges vízfürdő hőmérsékleten (0 4 C) keverés mellett hozzáadunk 130 ml metilén-kloridot és

18,83 g (224 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot. A kétfázisú keverékhez 35,84 g (488 mmól) brómot adunk 50 ml metilén-kloridban, és 0 °C hőmérsékleten 7 órán át, majd szobahőmérsékleten 13 órán keresztül kevertetjük. A brómfelesleget szilárd nátríum-tioszulfát óvatos adagolásával elreagálta tjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2 x 100 ml metilén-kl'oriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, 11,4 g (50,13%-os termelés) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Ennek egy részét Skelly Solva D-ben átkrisátlyostva, analitikai mintát kapunk. Op.: 66-68 °C. .

IR (KBr): 3000-3600, 1580, 980 cm'1.

Elemanalízis a CHNOBr2 képlet alapján: számított: C 5,91, H 0,49, N 6,90%, talált: C 5,40, H 0,20, N 6,95%.

B) 0,10 g (0,24 mmól) (IXb) képletű cisz-oleftn acetonban készült oldatához hozzáadunk 146 mg (0,72 mmól) dibróm-formaldoximot (az előző lépés termékét), majd 145 mg (1,45 mmól) káüum-hidrogén-karbonátot. Az oldatot visszafolyatós hűtő alatt 56 °C hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (éter)Skelly-Solve B, 1:1) csaknem valamennyi kiindulási anyag (Rf => 0,30) elfogyott és megjelenik a termék foltja Rf * 0,19 értékkel. Az oldatot lehűtjük, a szilárd

anyagot kiszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet bcpárolva sárga olajos szilárd anyagot kapunk. A sziükagél oszlopon történő tisztítás után (eluens: 4% etil-aceátot tartalmazó metilén-klorid) 72 mg tiszta terméket nyerünk. Ezt etanolból átkristályosítva kristályos anyagként megkapjuk a kívánt (Xa) képletű vegyületet. Op.: 212-214 C (bomlik). Elemanalízis a C24H24NOgBr képlet alapján: számított: C 53,95, H 4,53, N 2,62%, talált: C 53,64, H 4,52, N 2,91%.

'H-NMR (CDO,, delta): 1,19 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,14 (dd, 1 ff, 4,9 Hz, 10,7 Hz),

3,76 (s. 6H), 3,81 (s, 3H),

3.93 (t, 1H, 10,3 Hz), 4,10 (q. 2H), 4,37 (d, 1H,4,9 Hz),

5,71 (d, IH, 9,7 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,57 (s, IH), 7,02

IR (KBr), nü cm'1: 1732, 1590, 1495, 1482,

1235, || 2d!1 x

I 3. példa

A d 1 -(3abéta,4alfa,5alfa,l0bbéta)-3a,4,5,l0b-tetrahidro-3-bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l ,3-dioxoIo(6,7)-naft[2,l-d ]-izox3Z.oI-4-karbonsav-benziIlűdrilészter (Xb) előállításához (19. ábra) 0,85 g (1,54 mmól) (IXe) képletű císz-olcflnt oldunk 40 ml etil-acetátban és az. oldathoz hozzáadunk 0,94 g (4,63 mmól) dibróm-formaldoximot, majd 0,47 g (4,69 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot. A szuszpenziót 3 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: Skclly-Solve B/étcr, 1:1) a reakció körülbelül 60%-ig teljes. Következésképpen további 0,47 g dibróin-formaldoximot és 0,24 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk a reakciókeverékhez és továbbforraljuk 2,5 órán át. Az oldatot lehűtve bcpároljuk, az olajos maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal továbbextraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és olajos maradékig pároljuk. Az olajat sziükagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 1 -3% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. 0,61 g kívánt vegyületet kapunk (Rf = 0,25, melyből etanolos eldörzsölés után analitikai mintához jutunk. Op.: 164,5- 168 °C.

Elemanalízis a C35H3()NOsBr képlet alapján: számított: C 62,50, H 4,50, N 2,08, Br 11,88%, talált: C 62,1 2, H 4,45, N 2,08, Br 10,75%.

‘H-NMR (CDCI3, delta): 3,30 (dd, IH. 4,7 Hz, 9,4 Hz), 3,44 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,96 (t, IH, 9,7 Hz), 4,34 (d, 1H, 4,7 Hz), 5,69 (d, IH, 10,1 Hz), 5,95 (s, 2H),

5,98 (d, 2H), 6,57 (s, IH),

6.93 (s, IH), 7,01 (s, IH). .7,39-7,12 (m, 10H).

IR (KBr, nü cm'1): 1750, 1590, 1502, 1483,

1240, 1130?aX

14. példa

a dl-(3abéta,4alfa,5alfa,10bbétaV3a,4,5,l0b-tetrahidro-3-klór-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l ,3-dioxolo-(6,7)naft[2,l-d]izoxazol-4-karbonsav (Xc) előállításánál (20. ábra) 0,41 g (0,61 mmól) (Xb) képletű észter 12 ml nitro-metánban készült oldatához szobahő-198.063

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7