198063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek izoxazol gyűrűs köztitermékeinek előállítására
1 2 szilikagél oszlopon tisztítunk tovább. A kívánt vegyületet amorf szilárd anyagként kapjuk meg. Op.: 145- I 56 °C. Elemanalízis a C34Il30O7 képlet alapján: számított:C 74,17, H 5,49%, talált: C 74,13, H 5,62%. ' H-NMR (CDCIj, delta): 3,72 (s, 6H), 3,73 (m, 1H), 3,83 (s, 310, 4,41 (d. Hí, 9,6 Hz), 5,84 (dd, 1H, 4,2 Hz, 9.6 Hz), 5,89 t, 2H), 6,35 (s, IH), 6,38 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,65 (s, IH), 6,77 (s, 1H), 7,37-7.07 (in, 10H). 7. példa A dI-8,9-dihidro-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5,8-metaso-1,3-diox}olo[4,5-b]-(2)-benzoxepin-7(5H>on-(5béta,8béta,9alfa)(XVa)előállítása (13. ábra) 42,9 g (0,107 mól) (Vllb) képlctű alkoholt I liter, 500 tng p-toluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó toluoiban szuszpendálunk és visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2,5 órán át Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. A reakciókeverékhez 100 ml toluoiban 19,6 g (0,107 mól) benzihidril-alkoholt adunk és további 3 órán át forraljuk. 5%-os nátrium-karbonát vizes oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk a reakciókeveréket, MfS04-taI szárítjuk és bepárolva 42,0 g terméket kapunk. A terméket 350 g szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk eluensként metilén-kloridot alkalmazva, amelyben az etil-acetát koncentrációját fokozatosan 5%-ig emeljük. A kinyert terméket 95%-os etanolban aktív szénnel kezeljük, majd átkristályosítjuk. A kristályos vegyület 191,5-193 °€-on olvad. Elemanalízis a C21H2007 képlet alapján: számított: C 65,79, H 5,26%, talált: C 65,32, H 5,30%. 'H-NMR (CDC!3. delta): 2,43 (m, 2H), 2,98 (d, IH, 5,0 Hz), 3,73 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,40 (bs, IH), 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz), 5,97 (m, 2H) 6,29 (s, 2H), 6,49 (s, IH), 6,75 (s, IH). Egy másik példában a fenti eljárás ismételjük meg, de nem használunk benzhidril-alkoholt és így kívánt (XVa) képletű laktont kapjuk meg. 8. példa A transz-1,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-1 -(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-benzhidrilészter előállításánál (14. ábra) 3,9 g (10,2 mmól) (XVa) kép- Ietű laktonból, 1,87 g (í0,2 mmól) benzhidril-alkoholból, 200 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátból álló reakciókeveréket 100 ml toluoiban forralunk visszafolyatós hűtő alatt Dean-Stark vízcsapda alkalmazásával 2,5 órán keresztül. Miután összegytgtöttük az elméletileg várható 0,2 ml vizet, a reakciókeveréket telített NaHC03 oldattal és telített NaCl oldattal mossuk, MgS04-taI szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajos maradékot továbbtisztítjuk, a mctilén-kloriddal eluálva. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 4,06 g olajot terméket kapva. Az anyag egy részét alumínlum-oxld oszlopon továbbtisztítjuk, elunesként metilén-kloridot használva, melyben az etil-acetátot fokozatosan 2%-ra emeljük. A kívánt vegyületet szilárd amorf anyagként nyerjük ki, mely azonosa 6. példa termékével. Op.: 149-151 °C. 9. példa A dsz-l,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-I-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftaIin-2-karbonsav-etilészter (IXb)előállításánál (15. ábra) 7,3 ml (12,4 mmól) 1,7 M n-butil-Iítium hcxános oldatot adunk 20 ml tetrahidrofuránlioz és -78 °C-on nitrogéngáz alatt 1,75 ml (12,5 mmól) diizopropil-amint csepegtetünk hozzá. 5 perces kevcrtetés után 2,06 g (5,0 mmól) (Vlllb) képletű dsz-olefin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük fecskendő segítségével a reakciókeverékhez 20 perc alatt. Eztuán a keverék hőmérsékletét 30 perc alatt -40 °C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten kevertctjük 30 percen át. A kevertetett oldathoz hideg 2,5 ml tetrahidrofuránban 2,2 ml tömény sósavat adunk. Eltávolítjuk a száraz jeges-acetonos hűtőfürdőt és hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre melegedni. Csökkentett nyomáson lepároljuk a tetrahidrofuránt és a nyert maradékot 100 ml víz és 100 mt metilén-klórid között megoszlatjuk. A vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, MgS04 -ta szárítjuk és bepároljuk 2,1 g olajos maradékhoz jutva. A hepárlási maradékot sziliagél oszlopon tisztítjuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt vegyületet 1,74 g amorf szilárd anyag alakjában kapjuk meg. Etanolból átkristályosítva analitikai mintát nyerünk. Op.: 112- 113 °C. Elemanalízis a C23ll1407 képlet alapján: számított: C 66,98, H 5,87%, talált: C 66,87,11 5,82%. 1 H-NMR (CDC13, delta): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,75 (2, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,07- -3,95 (m, 3H), 4,30 (d, IH, 7.7 Hz), 6,11 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,50 (dd, IH, 3,0 Hz, 9.7 Hz), 6,61 (s, IH), 6,65 ,(s, IH). IR (KBr, nü cm'1): 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130: 10. példa A cisz-1,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalln-2-karbonsav-benzhidrilészter (IXc) előállításához (16, ábra) a 9. példában ismertetett eljárást használjuk, azza a különbséggel, hogy a (Vnib) képletű transz-olefin helyett (Villa) képletű transz-olefint használunk. A kívánt vegyületet viaszos anyag alakjában kapjuk meg. Elemanalízis a C34H3o07 képlet alapján: számított: C 74,17, H 5,49%, talált: C 74,17, H 5,76%. 1 H-NMR (CDC13, delta): 3,51 (S, 6H), 3,73 (s, 3H), 4.38 (dt, IH, 7,4 Hz, 2,9 Hz), 4.38 (d, IH, 7,5 Hz), 5,91 (2H), 6,19 (dd, IH, 2,7 Hz, 9,7 Hz), 6,40 (s, 2H), 6,51 (dd, IH, 2,9 Hz, 9,8 (Hz), 6,65 (s, 2H), 6,75 (s, IH), 7,11-7,37 (m, 10H). 198.063 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
