198063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek izoxazol gyűrűs köztitermékeinek előállítására
1 2 MgSO«-tal szárítjuk, bepároljuk, 2,1 g terméket nyerve, amit 95%-os etanolban kristályosítunk. A terméket abszolút etanolban melegen oldva és lassan szobahőmérsékletűre hűtve, átkristályosítjuk, a kívánt terméket kristályos formában kinyerve. Op.: 136,5 137,5 °C. 1 H-NMR (CDCI3, delta): 1,24 (t, 311, 8 Hz). 2,88 (m, 2H). 3,52 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,84 fs, 311), 4,16 (q, 2H, 8 Hz), 4,72 (d, 1H,6 Hz) 6,10 (s, 2H), 6,24 (s, 211), 6, 68 (s, 111), 7,64 (s, IH). 2. példa Az 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-feniI)-naftalin-2-karbonsav-etilészter (Vlld) előállításához (8. ábra) 6,25 g (14,6 minői) (VIb) képletű tetralont oldunk 100 ml 95%-os etanol és 50 ml metilén-klorid elegyében. Az oldathoz 0,42 g (11,1 minői) nátrium-bór-íiidrid 5 ml vízben készült hideg oldatát adjuk. Az oldatot 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 30 percen át 40 °C hőmérsékleten. Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk és 35 °C hőmérsékleten szilárd maradékig pároljuk. A maradékot 100 ml metilén-klorid és 100 ml víz között megoszlatjuk, a vizes fázist tovább extraháljuk 100 ml inetilén-kloriddal, az egyesített szerves extraktumokat MgS04-tal szárítjuk és bepárolva 5,95 g szilárd maradékot kapunk. Ezt 95%-os etanolbó! átkristályosítva kristályos anyagként hozzájutunk a kívánt termékhez. Op.: 151 -152 C. Elemanalízis a C33H2«Og képlet alapján: számított: C 64,18, H 6,09%', talált: C 64,03, H 6,02%. ‘H-NMR (CDCI3, delta): 1,15 (t, 3H, 7,2 Hz), 2,06 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (d, IH, 8,6 Hz), 2,95 (m, !H) 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, 7,2 Hz), 4.31 (d, IH, 7,7 Hz), 4,83 (m, IH), 5,91 (2H), 6,24 (s, 2H), 7,07 is, IH). TR (KBr), nü cm'1: 3290, 1730, 1725, 1590, 1235,1122^ 3. példa A transz-1,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-l-(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-naftaHn-2-karbonsav-etilészter (Vilb) előállításánál (9, ábra) 0,43 g (1,0 mmól) (Vlld) képletű alkohol 15 ml toluolban készült oldatát, mely 4 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot is tartalmaz, visszafolyatós hűtővel és Dean-Stark vizcsapdával ellátott készülékben forralunk 1 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (eluens: etil-acetát/Skelly Solve N, 1:1) valamennyi kiindulási anyag (Rj- = 0,40) átalakult egy újlvegyületté (Rf =0,69). Az oldatot lehűtjük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk és csökkentett nyomáson olajos maradékig pároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan 20 g szilikagélen tisztítjuk, eluensként metilén-kloridot és 3%'etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt terméket fehér amorf anyagként kapjuk meg, (Rr= 0,69) Op.: 129,5 130,5 °C. Elemanalíztsa C23HJ4O7 képlet alapján: számított :C 66,98, H 5,87%, talált C 66,83, H 5,87%. 'li-NMR (CDCIj , delta): 1,14 (t, 3H, 7,3 Hz), 3,58 (in, 2H), 3,80 (s,6H),3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H, 7,3 Hz), 4.40 (d, IH, 9,4 Hz), 5,82 (dd, IH, 3,9 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t. 2H), 6,39 (s, IH), 6,42 (s, 2H), 6,47 (dd, IH, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,63 (s, IH). IR (KBr), nümax, cm’1: 1726, 1580. 1240, 1125. 4. példa Az 1,2,3,4-telrahidro-6,7-inctilén-dioxi)-4-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenir>-naftalin-2-karbonsav (Vilb) előállításához (10, ábra) egy (VIb) képletű tetralont W.S. Murphy és S. Wattanasin (J. 0. S. Perkin 1,271 /1982/) módszere szerinti hidrolizálunk és a keletkezett 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metilén-dioxiM-oxo-l(3,4,5-trimetoxi-feuil)-naftalin-2 karbonsavat (VId) nátrium-hidriddel reagáltatjuk W. J. Gensler és munkatársai (I. Am. Chem. Soc., 82, 1 714 /1960/) módszerét követve. A kívánt vegyületet kristályos anyag alakjában kapjuk meg. Op.: 191,5-193 °C (leírt: 181,4 182 °C). 5. példa A transz-1,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-l-(3,4,5- -trimetoxi-feni!)-naftalin-2-karbonsav (Vlllc) előállításához (11. ábra) 400 mg (0,99 mmól) (Vilb) képletű alkohol 20 ml toluolban készült szuszpenzióját, ami 10 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot is tartalmaz, 2 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtővel és Dean-Stark vízcsapdával felszerelt készülékben. A reakciókeveréket lehűtjük, 15 ml vízzel mossuk, MgS04-tal szárítjuk és bepárolva 364 mg fehér szilárd anyagot kapunk. A terméket metanolos oldatban aktív szénnel kezeljük és átkristályosítjuk, megkapva kristályos alakban a kívánt vegyületet. Op.: 177-180 °C. Eleinanalízís a Cj t If20O7 képlet alapján: számított: C 65,62, H 5,25%. talált: C 65,61,11 5,26%. 1 H-NMR (CDC193, delta): 3,60 (m, IH), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (d, IH, 7,8 Hz), 5,83 (dd, lH, 4,6 Hz, 9,6 Hz). 5,91 (d, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,41 (s. 2H), 6.41 (s, IH), 6,53 (dd, IH, ,1,8 Hz, 9,7 Hz), 6,64 (s, IH). ÍR (KBr, nüm.v, cm’1): 1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 125Ö1,afl30. . 6. példa A transz-1,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-l-(3,4,5- -trimetoxi-fcnil)-naftalin-2-karbonsav-benzhidrIlészter (Villa) előállításához (12. ábra) 1,63 g (4,24 mmól) (Vlllc) képletű savat, 0,79 g (4,29 mmól) benzhidrtl-alkoholt és 37 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot oldunk 100 ml toluolban és 2 órán át forraljuk viszszafolyatásos hűtő alatt Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon (futtató: 2% etil-acetát metilén-kloridban). Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, 90 ml 5%;-os nátrlum-hidrogén-karbonát vizes oldattal, 50 ml vízzel mossuk, MgS04-tal szárítjuk, és bepárolva 2,43 g barna olajos terméket nyerünk, amit 98.063 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
