198063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek izoxazol gyűrűs köztitermékeinek előállítására
1 2 cink-bórhidriddel, s/ulfurált náuium-bórhidriddel (NiiBNjSj). I)is/(l ,2-dimctil-propil)-boráruial, diboránual, ammónia-bórámul, tere buti!-amin bórámul, piridiii-lloránnaI, lítiiim-lri -s/ek butil bőr hid riddel vagy más hasonló redukálószerrel vcgez/.ük, melyek az észtercsoportot nem redukálják. A keletkezett (VII) általános képlett! alkoholt a szokásos dehidra(ációs körülmények közölt kis mennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p-toliiol-szulfonsavval vagy kénsawal reagáltatjuk, a (Vili) általános képle - tű traiiszolefint nyerve, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport. A reakciót alkalmas közömbös oldószerben, például toluol bari, benzolban, éterben vagy metilén-kloridban végezzük, szárító anyagok, például nátrium-szulfát, magnézium szulfát, molekulaszürők jelenlétében, vagy előnyösen a keletkezett víz. azeotrópos eltávolításával, Dean-Stark vízcsapdát vagy hasonló készüléket alkalmazva. A (Vili) általános képletű transz-olefint ezután átalakítjuk a (IX) általános képletű cisz-öle fi mié. Az, epimorizálást rendszerint közömbös szerves oldószerben, például tetrabidrofuránban végezzük -78 és -20 °€ közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 C-on, erős bázis, például lítium-hidrid, kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amid, lítium-diizopropil-amid vagy Iítiunibisz-(trimetil-szilil)-amid jelenlétében. A keletkezett aniont savval, például ásványi savval (sósav, kénsav stb.) reagdltatjuk, sztereoszelektívcn előállítva a (IX) általános képletű cisz-olefint. A találmány szerinti (X) általános képletű vegyületek előnyös sztereoszelektív előállítása során a (IX) általános képletű a képletben R1, R7, R3, R4, R5 , és R6 jelentése a lenti cisz-olefint a (XIX) általános képletű a képletben R7 jelentése a fenti dilialogén-formamidoxiummal közömbös vizes vagy szerves oldószerben reagáltatunk vagy azok elegyében, bázis jelenlétében -20 °C és az oldószer refiuxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, és adott esetben eltávolítjuk az R3 védőcsoportot. , Az R3 helyén karboxilcsoportot védő csoportot tartalmazó (IX) általános képletű cisz-olefin kiindulási anyagot előállíthatjuk a c) eljárásváltozattal is úgy. hogy a (XVIIIa) általános képletű laktont alkohollal, előnyösen benzhidril-alkohollal kezeljük a savas dehidratálás szokásos körülményei között, amint azt a (XVa) általános képletű laktonnal kapcsolatosan már ismertettük. A (XVIII) általános képletű laktont elő állíthatjuk a (XVIb) általános kcpletíí cisz-aril-tetraonból kiindulva, a 17. ábra szerint. leírásunkban és igénypontjainkba a rövidszénláncú alkilcsoport és a rövidszén láncú alkoxiesoport kifejezés alatt (hacsak a szövegben másként nem jelezzük) olyan elágazó vagy el nem ágazó láncú alkil-, illetve alkoxiesoportokat értünk, amelyek 1 4 szénatomosak, mint például a rrietil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil- vagy t-butil-csoport. Ezek a csoportok előnyösen 1 2 szénatomosak. A halogénatom kifejezésen, hacsak másként nem határozzuk meg, klór-, króm-, fluor- vagy jódatoniot értünk. Minthogy a találmány szerinti célvegyületek és az eljárás kiindulási anyagainak előállításánál szereplő vegyideiek ass/immetriás szénatommal ill. atomokkal rendelkeznek, a vegyuletek mind enantiomer mind dias/lcrcomcr alakban előfodulliatnak. Az izomerek keveréke ismert eljárásokkal, például frakcionáló kristályosítással, adszorpciós kromatográfiás vagy más alkalmas elválasztási módszerrel szétválasztható egyedi izomerekre. A keletkezett racemátokat a szokásos módon szétválaszthatjuk az antipódokra, miután alkalmas sóképző csoportot alakítottunk ki a vegyületen. A szétválasztás során például optikailag aktív sót képző reagenssel létrehozzuk a diasztereomer sók keverékét, a diasztereomer sóikat szétválasztjuk és a szétválasztott sókat a szabad vegyületekké alakítjuk. A lehetséges enantiomer formákat ugyancsak elválaszthatjuk egymástól optikailag aktív töltetű HPLC oszlopokon történő frakcionalizálással. A szakemberek előtt jól ismertek a példákban alkalmazott védőcsoportokon kívül egyéb olyan csoportok, melyekkel a karboxilcsoportokat védhetjük, illetve funkciójukat gátolhatjuk. Ilyen csoport lehet például egy rövjdszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncű fenil-(rövidszénláncú alkilj-csoport, a gyűrűjén szubsztituált fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, metoxi-meti!-, benzil-oxi-metil-, allil-, difenil-metil-csoport stb. További védőcsoportokat találunk Tlieodora W. Greene Protective groups in organic synthesis c. könyvének (John Wiley and Sons, 1981) fejezetében. A találmány szerinti megoldást a következő nem-korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. A nem korrigált olvadáspontokat Thomas-Ifoovcr kapilláris készülékben határoztuk meg. Az ’H-NMR spektrumokat kloroformban vettük fel Bruker WM 360 készülékben. A kémiai eltolódásokat delta egységeben, a csatolási állandókat Uertz-ben adjuk meg. Az NMR-spektrum adatainál az alábbi rövidítésket használjuk: s - szinguiett, d dublett, t — triplett, q kvartett, in multiplett, bp - széles csúcs, dd dublett dublettje. Az infravörös spektrumokat Beckman Model 4240 spektrofotométerrel állapítottuk meg és cnT1 értékekben adjuk meg. A vékonyrétegkromatografálás (TLC) szilikagél készrétegeken (60F-254) végeztük, detektálás UV fényt és/vagy jódgőzös előhívást alkalmazva. A pillanatkromatografálást Woelm szilikagélen végeztük a feltüntetett oldószerekkel. Az oldószerek lepárlása valamennyi esetben csökkentett nyomáson történt. A SkellysoJva B kifejezés alatt a petroleum 60 68 °C forráspontéi frakcióját értjük, ami főleg n-hexánból áll. Az éter kifejezésben, ha másként nem utalunk rá, dietil-étert értünk. 1. példa A cisz-1,2,3,4-tetraliidro-6,7-(meti!én-dioxi)-4-oxo-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-etilészter (XVIb) előállításánál (7. ábra) 10 ml tetraliidrofuránban elegyítünk 10,6 ml 1,7 M n-butil-lítium hexános oldatot (18 mmól), és -78 °C hőmérsékleten 2,52 ml (18,0 mmól) diizopropil-amint adunk hozzá lassan, nitrogéngáz alatt. 20 perces szobahőmérsékleten végzett kevertetés után 1,93 g (4,51 mmól) (VIb) képletű transz-tetralon 40 ml tetrabidrofuránban készült oldatát adjuk az oldathoz cseppenként, 30 perc alatt -78 °C hőmérsékleten. A nyert narancssárga keveréket egy óra leforgása alatt lassan 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és továbbkevertetjük 30 percen át. 3,5 ml tömény sósavat adunk 3,5 ml tetrahidrofuránban egy adagban a reakciókeverékhez, halványsárga oldatot nyerve. Miután a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre melegedett, 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-aceáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat ö8.0<)3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
