198063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek izoxazol gyűrűs köztitermékeinek előállítására
1 2 etanolban vagy etil-acetátban végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson. Még előnyösebb, ha a (XVI) általános, képletű aril-tetralont alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, cink-bórhidriddel, szuífurált nátrium-bórhidriddel (NaBH2S3), bisz-(l ,2-dimetil-propil)-boránnal, diboránnal, ammónia-boránnal, terc-butil-amin-boránnal, piridin-boránnal, lítium-tri-szek-butil-bórhidriddel vagy hasonlókkal redukáljuk, melyek nem redukálják, hidroüzálják vagy epimerizálják a karboxil-észter-csoportot. A nyert (XVII) általános képletű alkoholt ezután a szokásos dehidratációs körülményeknek vetjük alá, azaz kis mennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p-toluol-szulfonsawal vagy kénsawal reagáltatjuk, a (IX) általános képletű cisz-olefint nyerve, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport. A reakciót alkalmas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metilénkloridban végezzük szárítóanyag, például nátrium-szulfát, molekulasziták jelenlétében, vagy előnyösebben, a keletkező vizet azcotróposan távolítjuk el Dean-Stark vízcsapdát vagy más hasonló készüléket használva. Az 5. ábra (IX) általános képletű kiindulási anyagát előállíthatjuk b) eljárásváltozatként az 1. ábrán szemléltetett módon is, a (VI) általános képletű aril-tetralonokból a (VI) vagy (Via) általános képletű vegyület ke főcsoportjának redukciójával, majd az így kapott (VII) vagy (Vila) általános képletű alkoholok denidratálásával, ismert eljárásokat alkalmazva, (VIII) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját kapjuk. A (IX) általános-képletű cisz-oleflneket az I. ábra szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy sav jelenlétében dehidratáljuk a (VII) általános képletű alkoholt — ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, R1, R2, R , Rs és R® jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - a (Vili) általános képletű transz-olefint nyerve, ahol R’, R1, R3, R4, és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal, majd a (Vili) általános képletű transz-olefint közömbös szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében, alacsony hőmérsékleten epimerizáljuk és sav hozzáadása után a (IX) általános képletű cisz-olefint nyerjük, illetve adott esetben szelektíven eltávolítjuk a védőcsoportokat a (IX) általános képletű vegyületről. Az eljárás egyik előnyös foganatosítás! módja esetében a (Villa) általános képletű köztiterméket állítjuk elő. Az 1. ábra szerinti reakciót (Via) általános képletű kündulásanyagának előállításához a karboxilcsoportot védő R3 csoportot úgy cseréljük le, hogy a (VI) általános képletű aril-tetralont a szokásos módszerrel, azaz savas vagy - előnyösen - bázikus hidrolízissel hidrolizáljuk. A bázikus hidrolízishez például kálium-hidroxidot használunk. Az így kapott (Via) általános képletű vegyületet ezután szelektív redukciós körülmények között (Vila) általános képletű alkohollá redukáljuk. A redukciót katalitikus hldrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténiumot használva, mely adott esetben a szokásos hordozókon, úgymint szén, kovaföld lehet. A reakciót nem redukálódó közömbös oldószerekben, például vízben, metanolban, etanolban vagy etil-acetátban végezhetjük. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson hajtjuk végre. Még előnyösebb ha a (Via) általános képletű aril-tetralon redukcióját alkalmas oldószerben, szelektív redukálószenei, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-cián-bór-hidrid* del, cink-bórhidriddel, szuífurált nátrium-bór-hidriddel (NaBHjSj), lítium-bórhidriddel, bísz(l,2-dimetil-propil)-boránnal, ammónia-boránnal, t-butil-boránnal, piridin-boránnal, lítium-tri-szek-butil-bórhidriddel vagy hasonló olyan redukálószerekkel végezzük, melyek a karboxilcsoportot nem redukálják. A kapott (Vila) általános képletű alkoholt a szokásos dehidratációs körülmények között kis mennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p-toluoí-szulfonsawal vagy kénsawal reagáltatjuk, így (Vili) általános képletű transz-olefint kapunk, R3 jelentése hidrogénatom. A reakciót alkalmas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metílén-kloridban végezzük szárító anyag, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, molekulasziták jelenlétében, vagy előnyösen olyan módon, amivel a keletkezett vizet azeotropként eltávolíthatjuk a reakciókeverékből Dean-Stark vízcsapdával vagy hasonló készülékkel. A (Vili) általános képletű transz-olefint, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos módon észterezhetjük alkalmas karboxilcsoportot védő csoport, előnyösen benzhidril-csoport bevitelével.Szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (Vila) általános képletű alkohol (XV) általános képletű laktont képezhet a dehidratációs reakcióban (2. ábra). A (XV) általános képletű lakton keletkezése attól függ, hogy a (Vila) általános képletű alkoholban milyen sztereokémiái konfigurációban van a hidroxilcsoport és a karboxilcsoport. A (Vili) általános képletű transz-olefint, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, közvetlenül is előállíthatjuk egy alkoholnak, például benzhidril-alkoholnak a (XV) általános képletű laktont szolgáltató dehidratációs reakcíókeverékhez adásával (2. ábra). Abban az esetben, amikor R4 és R6 jelentése metoxicsoport, és Rs jelentése metilcsoport, a (VÍIIb) általános képletű alkoholt redukáljuk, majd a szokásos módon benzhidril-alkohollai észterezzük, a (Villa) általános képletű transz-olefint nyerve (3. ábra). Egy másik esetben a (XVa) általános képletű laktont a megfelelő (VÍIIb) általános képletű alkoholból kiinduló dehidratációs reakcióik egyikéből izoláljuk. A keletkezett (XVa) általános képletű laktont a szokásos savas de Idd rátáéi ós körülmények között benzhidril-alkohollal reagáitatva, a kívánt (Villa) általános képletű transz-olefinhezjutunk. (3. ábra). Egy alternatív reakciónál, ahol az szükséges, hogy ugyanez az R3 karboxilcsoportot védő csoport maradjon meg, a (VI) általános képletű aril-tetralon szelektív redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként például palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténiumot használva, adott esetben alkalmas hordozón, például szénen, kovaföldön, nem redukálódó, közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etil-acetátban. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri, vagy annál kissé nagyobb nyomáson végezzük. Még előnyösebb, ha a (VI) általános képletű aril-tetralont alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-cián-bórhldriddel, 198.063 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
