198063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek izoxazol gyűrűs köztitermékeinek előállítására
1 2 A találmány tárgyú eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon dag.mai ellenes szerek új közUterniékejnck előállítását.!, a találmány szerinti eljárással a kő/, titermókek s/ioreos/elektíven állíthatók elő. Az (I) kepletíí epipodoílllotoxin a l’udophyllíum néhány lajaliol elkúlonítelt, ismert üguán-luklon, amely hatékony dtos/tatikus aktivitással rendelkezik. Számos más. arit-tetralin-szerkczctú rokon vegyüld is ismert, amelyek a természetben előforduló vegyületek vagy a/okhol levezethető származékok. I: vegyületek némelyike daganatellenes hatással rendelkezik, mások alkalmasak arra, hogy ilyen hatású vegy illetékké átalakítsuk őket. A találmány tárgya eljárás a (X) általános új vegyületek előállítására, a képletben R1 és R2 jelentése együtt metilén-dioxi-csoport, K3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláneú alkilvagy difenil (rővidsz.énláncú jalkil-csoport, R4 és Is jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkoxiesoport, R5 jelentése rövidszánláncú alkilesoport, és R1 jelentése halogénatom. A (X) általános képletéi új vegyületek az epipodofillotoxin és az ezzel rokon daganatellenes szerek előállítása során alkalmazható kóztitermékek. A (X) általános képletű új köztitermékek átalakítását epipodofiliotoxinná a 1538/86 ügyszámú magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük (ld. az ekvivalens 3 612 278 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatalí iratjennek az átalakításnak további köztitermékei a (XI) általános képletű vegyületek, amelyeknek a találmányunk szerinti (X) általános képletű vegyületekből való előállítását a T/47071 számon közzétett, 3526/88 ügyszámú magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük (ld az ekvivalens 3 612 278 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratot). A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) általános képletű cisz-olefinekből állíthatjuk elő (3+2) cikloaddiciós reakcióval az 5. ábra szerint. A (IX) általános képletű cisz-olefint legalább egy egyenértéknyi (XX) általános képletű szubsztituált nitril-oxiddal reagáltatjuk -20 °C és az oldószer refluxálódási hőfoka közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben. Az oldószer lehet vizes, szerves vagy ezek keveréke, nevezetesen viz, I 6 szénatomszámú alkohol, etil-acetát, dioxán, tetrahidrofurán, acélon, nitro-metán, metilén-klorid vagy kloroform. A reakció terméke a (X) általános képletű ozoxazol-származék. Noha az oldószer és a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, előnyös, ha a reakciót az oldószer például aceton vagy etil-acetát refluxálódási hőmérsékletén végezzük. Amennyiben olyan izoxazol-származékot állítunk elő, amelynek képletében R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, a védőcsoportot eltávolíthatjuk. A fenti 1,3-dipoláris cikloaddiciós reakcióban előnyös, ha a (XX) általános képletű nitríl-oxidot feleslegben, még előnyösebben, ha 3 egyenértéknyi feleslegben alkalmazzuk. A (XX) általános képletű nitril-oxidot in situ állítjuk elő a (XIX) általános képletű formaldoximból bázis, főleg szervetlen bázis - például káüum-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonátvagy triszubsztítuáít amin - például trietil-aminvagy piridin jelenlétében, a 6. ábra reakciója szerint. Az olyan (XX) általános képletű vegyület előállításához, ahol R7 jelentése brómatom, a bróm-nitril-T-oxidot a Tetrahedron letters, 21. 229-230 (1980) cikkben leírtak alapján olyan (XIX) általános képletű dihróm-lörmakloxitnból állítjuk elő, ahol R7 jelentése brómatom, vagy még előnyösebben a leírásunk 1 2. példájának A pontjában leírt módosított eljárás szerint készítjük el. Abban az esetben, ha a (X) általános képletű vegyiiletben R4 és R6 jelentése metoxiesoport, R5 jelentése metilcsoport, R7 jelentése brómatom és R3 jelentése difenil-metil-csoport, a karboxilcsoport védőcsoportját száraz hidrogén-kloriddal távolíthatjuk el közömbös oldószerben, például nitro-metánban, könnyen hozzájutva ezáltal a kristályos (Xc) általános képletű izoxazolhoz, álról R3 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése klóratom. A (X) általános képletű vegyület védőcsoportja eltávolításának ebben a sajátságos esetében balogéncsere történik, amennyiben az izoxazol-gyűrű R , eredetileg brómatom, szubsztituense klóratomra cserélődik át. Ha szükség van rá, hogy az R7 szubsztituens megmaradjon brómatomnak, a védőcsoport eltávolítását előnyösen trifluor-ecetsawal végezzük, amint azt a (Xd) általános képletű izoxazolsav előállításánál leírjuk. A (IX) általános képletű dsz-olefin és az azt bétatérfeléről megközelítő (XX) általános képletű szubsztituált nitril-oxid közötti reakcióval keletkező (X) általános képletű vegyület izoxazolgyűrűjének sztereospecifikus szerkezetét könnyen meghatározhatjuk ’ H-NMR spektroszkópiás módszerrel. A (X) általános képletű új vegyületek 5. ábra szerinti előállításához kiindulási anyagként szolgáló (IX) általános képletű cisz-olefint előállíthatjuk a) eljárásváltozatként a 4. ábrán szemléltetett módon, első lépésben a (VI) általános képletű transz-aril-tetralon epimerizálásával, amikoris (XVI) általános képletű vegyületeket vagy savaddiciós sóikat kapjuk. A (Cl) általános képletű transz-aril-tetralonok előállítására alkalmazható különböző ismert eljárásokat, valamint az általunk erre kidolgozott új eljárást 3238/87 ügyszámú magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük (ld. az ekvivalens 3612278 sz. NSZK- beli nyilvánosságrahozatali iratot). A (XVI) általános képletű vegyületeket ezután redukáljuk és dehidratáljuk a 4. ábra reakciófolyamata szerint, így a (IX) általános képletű cisz-olefint kapjuk. A transz-konfigurációjú észtercsoporttal rendelkező kiindulási (VI) általános képletű aril-tetralont -70 és 20 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen -78 °C-on epimerizáljuk (XVI) általános képletű cisz-aril-tetralonná, erős bázist, például lítium-hidridet, kálium-bisz-(trimetí!-sziIi!)-amidot, Iítium-diizopropil-amidot vagy lítium-bisz-(trimetil-szilil)-amidot használva közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd ásványi savat, például sósavat adva a reakciórendszerhez. A keletkezett (XVI) általános képletű cisz-aril-tetralon ketoncsoportját szelektíven redukáló körülmények között redukálhatjuk, a (XVII) általános képletű alkoholt nyerve, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténiumot alkalmazva, melyek adott esetben alkalmas hordozón, például szénen, kovaföldön lehetnek. A hidrogénezést nem redukálódó, közömbös oldószerben, például vízben, metanolban, 98.06. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
