198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 39. Példa 1 [0-(l Metil-2-fenoxi)<til-aminoJ-3-[2--(1 - me til -111 - tie n of 3,2 -cl pi r a zol-3 n o x i ] -•propanol-male át 5 g 3-[2-epoximetoxi-fenil]-l-metil-1 ll-tieno[3,2-clpirazol és 2,9 g 2-(l-meül-2-fenoxi)-etil-amin 20 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 19 óra hosszat forraljuk A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, a szerves vegyületeket éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium■szulfáttal szárítjuk, az oldószert betöményítjük, sűrű olajos terméket kapunk, amit HPLC eljárással tisztítunk diklór-metán/metanol 6:1 arányú eiegyével. A tisztított olajat éterben feloldjuk, majd maleinsavas sóvá alakítjuk. A sót etanolbó! átkristályosítjuk. Op.:132 134 °C. Elemanalízis a C24H27N3O3S x C4II4O4 összegképlet alapján: számított: C: 60,74, H. 5,64, N: 7,59%. talált: C: 60,63, H. 5,65, N: 7,49%. 40. Példa l-(N-[2-(2-Metoxi-fenoxi)-l -metil-etilj-amino}-3-{2-(l-metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol-maleát 4,3 g 3-[2-epoximetoxi-fenil]-l-metil-1 Htieno[3.2-c]pirazol és 3 g 2-(2-metoxi-fenoxi)-l-metil-etil-amin 20 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 19 óra hosszat forraljuk. A reakdóelegyhez vizet öntünk, éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével extrahálunk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziunnszulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva sűrű olajos terméket kapunk, amit HPLC kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluálószerként diklór-metán/metanol 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A tisztított olajat éterben oldjuk, majd maleinsavas sóvá alakítjuk. Op.: 130-132 °C. Kitermelés: 3,1 g. Elemanalízis a C25H29N3'04S x C4H4O4 öszszegképlet alapiján: számított: C: 59,67, H: 5,69, N: 7,20%, talált: C: 59,62, H: 5,93, N: 7,22%. 41. Példa 3-(3-Epoximetoxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol 28 g 3-(3-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol, 23 g epibrórnhidrin és 30 g őrölt kálium-karbonát 40 ml dimetil-formamiddal és 40 ml aceto-nitrillel készített elegyét nitrogén-atmoszférában 90-100 °C hőmérsékleten kevertetjük, amíg a reakció teljessé nem válik. Ez 4 óra eltelte után bekövetkezik, ekkor az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az elegyhez 400 ml vizet öntünk, háromszor 400- —400 ml éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével kirázzuk, kétszer 400-400 ml vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert le desztillálva olajos terméket kapunk. Az olajat HPLC eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etil acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva. 23,3 g szilárd terméket kapunk. Op.: 88 89 °C. Elemanalízis a Ci4Hi,N03S összegképlet alapján: számított: C: 61,53, H: 4,06, N: 5.12%, talált: C: 61,48, H: 4,02, N: 5,07%. 42. Példa 3 (3-Metoxi-feni!)-1 metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol 20 g (3-bróm tien-2-il)-(3-metoxi-feniI)-metanont és 17 g metil lúdrazint 134 ml etilén-glikolla) elegyítünk, majd az elegyet nitrogén atmoszférában 120- 130 DC hőmérsékleten kevertetjük. A reakció 2,5 óra alatt befejeződik. \/ elegyet hagyjuk szobahő mérsékletre lehűlni, majd 200 ml vizet öntünk hozzá és 200 200 ml éterrel négyszer extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, így egy olajos terméket kapunk. Az olajat HPLC eljárással tisztítjuk, eluálószerkénl hexán/etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazva. 9 g szilárd terméket kapunk, amit éterből átkristályosítunk. Dy módon 8,2 g kristályos termékhez jutunk. Op.:99 101 °C. Elemanalízis a Ci 3 H| 2 N2 OS összegképlet alapján: számított: C: 63,90, H: 4,95, N: 11,47%, talált. C: 63.63, H: 5,03, N: 11,52%. 43, Példa 1 [N (l-Metil-etil)-amino}-3-[3-(l -metil-lH-tleiKí-[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxij-2 -propanol 29 g 3-(3-epoximetoxi fenil)-l-metil-1 H-tieno[3,2- -cjpirazolt és 1,4 g izopropil-amint 5 ml etanollal elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalrmzásával forraljuk a reakció befejeződéséig (2 óra). A reakdóelegyet hagyjuk szobahőmérséldetre lehűlni, majd betöményítjük, így olajos terméket kapunk. A kapott olajat benzollal meghígítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, így szilárd anyagot kapunk, amit HPLC eljárással tisztítunk, eluálószerként diklór-metán/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott anyagot etanol/ /éterből átkristályosítjuk, a kapott szilárd termék olvadáspontja 106-108 °C. Hozam: 1.1 g. Elemanalizis a Ci8H23N302S összegképlet alapján: szánútott: C: 62,58, H. 6,71, N: 12,16%, talált. C: 62,10, H: 6,60, N: 12,07%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljárás az (1) általános képlctö tienoizoxazol- és -pirazol-szárnrazékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sa .ddidós sóinak előállítására — a képletben X jelentése oxigénatom vagy -NR általános képletű csoport, R jelentése hjdrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil cső port, 198.058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
