198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására

1

2-amin oldatálioz adjuk Az elegyet 16 óra hosszat viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött oldatot vákuumban be tömény ltjuk, a maradékot 250 ml éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot "10%-os sósavval extraháljuk, a savas oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, olajos terméket kapunk, amit éterrel veszünk fel. Az egyesített éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárít-Juk, majd vákuumban betöményítjük, olajos terméket tápunk, ami hűtés közben kikristályosodik. A nyersterméket aceton/hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 2,87 g kristályos terméket kapunk.

Op.: 117,4-118,5 °C.

Elemanalízis a Ci8H22N203S összegképlet alapján:

számított: C: 62,40, H: 6,40, N: 8,09%,

talált: C: 62,23, N: 6,40, N: 7,93%.

35. Példa

(3 • Bróm-tien -2 -il )-(4 -me toxi -fe nil)-metanon-hidrazon

18 g (3-bróm-tlen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanon, 12 ml 99%-os hidrazin-hidrát és 120 ml etilén-glikol elegyét 120 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat kever* tétjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, 1000 g jeges vízzel meghígítjuk, majd éterrel (3x500 ml) gyorsan extrahálunk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel négyszer mossuk az el nem reagált hidrazin eltávolítására, az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal egy éjszakán át szárítjuk.

Az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, sűrű olajos terméket kapunk, ami a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint homogén anyag. Ezt sálikagéllel töltött oszlopon továbbtisztitjuk. Eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk. Ily módon 14 g olajos terméket kapunk.

Elemanalízis a CnHj i BrN2OS összegképlet alapján:

számított. C: 46,30, H: 3,56, N: 9,00%, talált: C: 46,20, H: 3,48, N: 8,70%.

36. Példa

3-(4 -Metoxi -fenil)-1 H-tieno[ 3,2 -c] pirazol

1,0 g (3-bróm-tien-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanon-hidrazonnal 60 ml etoxi-etanollal készült oldatát

6,0 g 85%-os kálium-hidroxidnak 20 ml vízzel készült oldatával kezeljük. A kapott oldatot 105—110 °C hőmérsékleten 30 percig ke verte tjük, majd az oldathoz nitrogén-atmoszférában 250 nil finoman elporitott réz-kloridot adunk. A sötétszínű elegyet 105-110 °C hőmérsékleten tartjuk 90 percig, majd vízzel meghígítjuk. Etil-acetát/eter^l :1 arányú elegyével alaposan extrahálunk, majd a szerves oldatot vízzel négyszer mossuk, ezt követően szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, sűrű olajos terméket kapunk, amit alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként étert használva a sötét színű szennyező anyagokat eltávolítjuk, majd 5% ,metanolos éterrel eluálva 5,2 g olajos anyagot kapunk, ami dörzsölésre kikristályosodik, op.: 143—144 °C. Analízis céljára a kapott anyag egy részletét éter/ /hexánból átkristályosítjuk anélkül, hogy az olvadáspont változna.

Eiemanaiízis a C12Hi0N2OS összegképlet alapján:

számított: C: 62,58, H: 4,38, N: 12,17%,

talált: C: 63,01, H: 4,51, N: 12,37%.

37. Példa

1 -{N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etiI]-amino}3- [2-(l -metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol-fumarát

4,0 g 3-[2-epoxlmetoxi-fenil]-l -metil-1 H-tieno[3,2 cjpirazolnak és 2,8 g béta-(3,4-dimetoxi-feriil)-etil aminnal 15 ml etanollal készült oldatát 20 óra hosszat nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióedényt szobahőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyet vízzel meghigitjuk A kapott terméket éter/etn-acetát 1:1 arányú elegyével felvesszük, a szerves fázist mossuk, szárítjuk Az oldószert ledesztilláljuk, nyers olaj marad vissja, amit HPLC eljárással tisztítunk, eluálószerként etil acetát/metanol 2:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott olajos vegyületet éterben feloldjuk, éteres fumársavoldattal kezeljük, így sót kapunk, amit etanol/éterből kristály osítunk át.

Op.: 80-83 °C.

Kitermelés:

Elemanalízis a C25H29N3Q4S x C4H4O4 összegképlet alapján;

számított: C: 59,68, H: 5,70, N: 7,20%,

talált: C. 59,31, H: 5,98, N: 6,97%.

38. Példa

l-[N-[2-(2-Metoxi-fenoxi)-etU]-arníno}-3-[2- -(1 -metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxij-2-propanol-hemifumarát

4,76 g 3-[2-epoximetoxi-fenil]-l -metil-1 H-tieno[3,2-clpirazolt és 3 g 2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-aniint 15 ml etanolhoz adunk, az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, majd a szerves vegyületeket 1:1 arányú éter/etil-acetát eleggyel kirázzuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztillálva olajos maradékot kapunk, amit HPLC eljárással tisztítunk, eluálószerként diklór-metán/metanol 8:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított olajat éterben feloldjuk, majd fúrnám vas sóvá alakítjuk. A sót etanol/ /éterből átkristályositjuk. Ily módon szilárd terméket kapunk.

Op.: 132-135 °C.

Hozam: 2,9 g.

Elemanalízis a C24H27N304S x C4H4O4 öszsegképlet alapján:

számított: C: 61,04, H: 5,71, N: 8,21%.

talált: C: 60,78, H: 5,82, N: 8,25%.

198.058

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

14