198056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S51-antibiotikum 13ß-alkil-származékainak előállítására
1 2-szilil-13j3-nietil-23-de/oxi-S541 A antibiotikumot és acetonitrilben oldott 40%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot (5:95) együtt szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. A keveréket a H2. példában leírtak szerint dietil-éterben feldolgozzuk és szilikagélen átszűrjük. Szilikagcl-kromatográfia után 13/J-metil-S541A antibiotikumot kapunk. H6. példa 5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-l 3(3-metil-22,23- -dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikum előállítása 5-O-terc-Butil-dimetil-5zilil-13;ß-metil-23-0-(4’-metil-fenoxi)-tiokarbonil-S541 A antibiotikum 1,2,4-triklór-benzollal készült oldatát argongáz alatt 2 órán át 200 °C-on melegítjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-22,23-dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikumot kapunk. H7. példa 13ß-Metil-22,23-dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikum előállítása Diklór-metánban oldott 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-1 3(3-metil-&a2 ’3 3 -23-dezoxi-S541A antibiotikumot acetonitrilben oldott 40%-os vizes hidrogén-fluorid-oldattal (5:95) együtt szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. Az elegyet a H2. példa szerint dietil-éterben feldolgozzuk és szilikagélen átszűrjük. Szilikagél-kromatográfia után 13|3-metil-22,23-dehidro-23- -dezoxi-S541 A antibiotikumot kapunk. H8. példa 13/3-Metil -5 -acetoxi -S541A an tibiotikum előállítása 13j3-Metil-S541A antibiotikumot piridin/metilén-klorid (1:1) elegyben oldva lehűtünk 0 °C-ra, majd 2 órán belül cseppenként acetilkloridot adunk hozzá. 0 °C-onmég 2 órán át keverjük, majd az oldószert és az acetil-klorid feleslegét vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. 130-metil-5-acetoxi-S541 A antibiotikumot kapunk. ‘H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,59 (d, 1H, OH a 23-helyzetben, J= 10,1 Hz), 3,74 (d, 1H, H a 25-helyzetben, J= 10,9Hz), 4,05 (d, 1H, H a 6-helyzetben, J= 5,6Hz), 5,05 (dd, 1H, H a 15-helyzetben, J«= 11,3Hz, 4,0Hz). Tömegspektrum [m/e]: 682 (M+), 664, 590, 572, 480,151,95. H9. példa 5-Keto-S541A antibiotikum előállítása 61,2 mg S541A antibiotikumot 5 ml acetonban oldunk és az oldatot 0,64 g aktivált mangánhoz adjuk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig erőteljesen keverjük. Ezután a keveréket celiten átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 59,3 mg címben megadott vegyületet kapunk nyerstermék formájában. 1H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,78 (s, 1H, OH a 7-helyzetben), 3,84 (s, 1H, H a 6-helyzetben). Tömegspektrum [m/e]: 610, 592, 574. H10. példa 13-Hidroxi-5-keto-S541 antibiotikum előállítása A H9. példa szeript előállított nyersterméket 3 ml hangyasavban oldjuk és 13 mg szelén-dioxidot adunk hozzá. Ezután az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük és a szelén-dioxid eltávolítása céljából celiten átszűrjük. A szűrletet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A megszorított kivonatot bepároljuk, a maradékot elkeverjük 2 ml metanollal, 3 ml dioxánnal és 1 ml 2 n sósavoldattal, éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. E reakciókeveréket ismét vizbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográhával (Merck 5717, 20 x 20 cm, 2 mm vastag) tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet használva. 13,2 g (21,7% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk. ‘H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,73 (d, 1H, H a 13-helyzetben, J= 9,7 Hz), 3,75 (d, 1H, H a 25- helyzetben, ]- 10,5 Hz), 3,85 (s, 1H, H a 6-helyzetben). Tömegspektrum [m/e]: 626 (M*-36), 608 , 590, 349,331,259,242,179. Hl 1. példa 13-Etoxi -karbonil -oxi -5 -keto-S541 A antibiotikum előállítása 76 mg 13-hidroxi-5-keto-S541 A antibiotikumot metilén-klorid és tetrahidrofurán elegyében (2 ml + 1 ml) oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben 58 /id piridint és 35 jul etil-klór-formiátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten még 4 óráig keverjük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot felváltva mossuk vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk és 93 mg címben megadott vegyületet kapunk nyerstermék formájában. Hl 2. példa 13-Etoxi-karbonil-oxi-S541 A antibiotikum előállítása A Hl 1. példa szerint előállított egész nyersterméket 2 ml metanolban oldjuk, és jeges hűtés közben 2,5 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Areakdóeiegyet a fenti hőmérsékleten 15 percig keverjük, jeges vizbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot felváltva vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográftával (szilikagél) tisztítjuk. 55 mg (65% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk. ‘IT-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,48 (d, 1H, OH a 23-helyzetben, J= 10,1 Hz), 3,72 (d, 1H, Ha 198.056 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
