198055. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzofurokinolizinil-szulfonamid származékok és hatóanyagként evegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 anyagként, csúsztatószerként, oldódást elősegítő anyagként, préselést elősegítő anyagként, kötőanyagként vagy tabletta-szétesést elősegítő anyagként is szolgál, továbbá kapszulázó anyag is lehet. A porokban a hordozóanyag egy finoman eloszlatott szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal összekeverünk. A tablettákban a hatóanyagot megfelelő komprcssziós tulajdonsággal keverjük össze, és a kívánt formájú és méretű tablettává préseljük A porok és tabletták előnyösen 09 tömegé mennyiségben tartalmazhatják a hatóanyagot, például 0,03 99 tömeg#, előnyösen 1 80 tömeg'X mennyiségben. Hordozóanyagként például kalcium-foszfátot, magnézium-sztearátot, talk untot, cukrokat, laktózt, dextrint keményítőt, zselatint, cellulózt, metil-cellulózt, nálrium-(karboxi-melil)-cellu!ózt, poli(vinil-pirrolidin )-t, alacsony olvadáspontú viaszokat és ioncserélő gyantákat használhatunk. A gyógyszerkészítmények közé tartoznak a kapszulák is, amelyekben a hatóanyagot a kapszulázó anyaggal úgy formáljuk, hogy a hatóanyagot más hordozóanyaggal együtt, vagy anélkül a hordozóanyag körbeveszi. Hasonlóképpen, a gyógyszerkészítmények közé tartoznak az ostyás készítmények is. A cseppfolyós halmazállapotú készítmények például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixirek és nyomás alatti készítmények lehetnek. A hatóanyagot például oldhatjuk vagy sz.uszpendálhatjuk egy gyógyászatiig elfogadhat«) folyékony hordozóanyagban, így vízben, szerves oldószerben, vagy ezek «legyében, vagy gyógyászatiig elfogadható olajokban vagy zsírokban. A folyékony hordozóanyag egyéb gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat is tartalmazhat, például oldhatóságot javító anyagokat, emulgeálószereket, puffercket, konzerválószereket, sűrítőanyagokat, színezőanyagokat, viszkozitást szabályozó anyagokat, stabilizálószereket és ozinózisnyomást szabályozó anyagokat. Orális vagy parenterális alkalmazásra szánt cseppfolyós készítményekben folyékony hordozóanyagként például vizet különösen a lenti adalékanyagokat, pédlául cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt tartalmazó vizes oldatot , alkoholokat például mono- vagy poliolokat, így glicerint és glikolokat , és ezek származékait, valamint olajokat például frakciónak kókuszdió-olajat vagy arachinsavat használhatunk. Parenterális alkalmazásra szánt készítményekben a hordozóanyag olajsav-észter, például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát is lehet. A parenterális készítményekben steril folyékony hordozóanyagokat használunk, steril cseppfolyós készítmények formájában. A steril oldatok vagy szuszpenziók formájában lévő folyékony gyógyszerkészítményeket például intranuiszkulárisan, Intraperitoncálisan vagy szubkután adagolhatjuk, injekció formájában. A steril oldatokat Intravénásán is beadhatjuk. Az orálisan hatásos vegyületcket orálisan vagy cseppfolyós, vagy szilárd készítmény formájában adagolhatjuk. A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdó zís formává alakítjuk, példáid tablettát vagy kapszulát készítünk, libben a formában a készítményt megfele lő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egység-dózi sokra oszthatjuk, az egységdózisformák például cső magolt készítmények, így csomagolt porok, üvegek, ampullák, előre töltött fecskendők és folyadékot tartalmazó ostyák lehetnek. F.gységdózisforma lehet például maga egy tabletta vagy kapszula is, vagy több ilyen dózisformát csomagolhatunk egy csomagba. A hatóanyag mennyisége az egységdózisformában 0,5- 750 mg vagy ennél több lehet, az adott körülményektől és a hatóanyag hatékonyságától függően. A hatóanyagokat hordozóanyag nélkül is egységdózissá alakíthatjuk, A találmányt közelebbről a korlátozás széndéka nélkül az. alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa N-[(2/3,l 2a)-l ,3,4,6,7,1 2b-Hexahidro-2H-benzo[bJ- furo[2,3-a]kinolizin-2-il]-etilén-dlamin előállítása 0,82 g 1,3,4,6,7,1 2b-hexahidro-benzo[b]furo[2,3- i l-kinolizin-2-on és 5 ml etilén-diamin elegyét 25 ml ■tanúiban nitrogénatmosz.férában 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, és részletekben 0,5 g nátrium-bór-hid.iddel kezeljük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml víz. és 50 ml kloroform között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk 50 ml kloroformmal, a klóroformos extraktunmkat egyesítjük, 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A kapott halványsárga olajat 50 ml metanolban feloldjuk és etanolos hldrogén-klóriddal megsavanyítjuk. A kicsapódott anyagot leszűrjük. 0,97 g nyersterméket kapunk,amelyet méta nőiből átkristályosítunk. 0,75 g cím szerinti vegyülett-t kapunk, hjdrogén-klorid-hidrát formájában, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 200 205 °C. 2 példa N-|(2(3,1 2ha)-l ,3,4,6.7,12b-Hexahidro-2H-benzo[b j furo| 2,3-a ]kinoli/.in-2-il j-N-l 2 metánszulfonamido-etil)-metáns/ulfonamid előállítása 407 mg metánszulfonil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát 1 perc alatt hozzá csepegte tjük 638 mg I, példa szerinti vegyidet tri(hidrogén-klorid) já iák és 883 mg trietil-aminnak 10 ml diklór-metániiii! készült, jéggel hűtött oldatához keverés közben. A re ikcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegybeu lévő kevés oldhatatlan anyagot szűré ,scl eltávolítjuk, a szűrletet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 20 ml kloroformmal mossuk, a szerves fázist a kloroformos mosóoldattal egvesítdik, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 0,70 g fehér habot kapu ík, amelyet 50 ml nietanoblól átkristályosítunk. A kapott 0,45 g tiszta cím szerinti bázisból 0,39 g-ot 5 ml metanolban szuszpendálunk és 0,13 g maleinsav 5 ml etanollal készült oldatával megsavanyítjuk. 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, maleátsója formájában, fehér, príztnás kristályként, olvadáspontja 18 ’ 189 °C. 3. példa N-|(2(3,l 2ba)-l ,3,4,6,7,12b-Hcxahidro-2H-benzoíb]furo[2,3a]kinolIzin-2-il]-N-<2-etánszulfonaml<lo-etil)-eténs/ulfonamid előállítása 3 mmól N-[(2(?,l2a)-l,3.4,6,7,l2b-hexahidro-2H-benzo[b|furo[2,3-a]kinolizin-2-il]-etilén-diamjn-tri(hicrogén-klorid)-ot nátrium-hidroxiddal meglúgosí-98.055 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
